HUSia johtaa valtuuston alaisena hallitus, jonka valtuusto valitsee toimikaudekseen. Lisäksi Helsingin yliopisto nimeää hallitukseen kaksi jäsentä.
Hallitus keskittyy erityisesti sairaanhoitopiirin strategisten tavoitteiden toteuttamiseen ja talouden tasapainon ylläpitämiseen.