Kesäkuussa 2021 pidettyjen kunnallisvaalien myötä HUSin hallitus vaihtui. Uusi hallitus valittiin valtuuston kokouksessa 14.10.2021. Uusi hallitus kokoontui ensimmäisen kerran 25.10.2021.
HUSia johtaa valtuuston alaisena hallitus, jonka valtuusto valitsee toimikaudekseen. Lisäksi Helsingin yliopisto nimeää hallitukseen kaksi jäsentä. Hallitus keskittyy erityisesti sairaanhoitopiirin strategisten tavoitteiden toteuttamiseen ja talouden tasapainon ylläpitämiseen.