HUSin ylintä päätösvaltaa käyttää valtuusto, jonka alaisena toimii hallitus. Operatiivista toimintaa johtaa toimitusjohtaja.
Sairaanhoitopiirin 24 jäsenkuntaa ja Helsingin yliopisto valitsevat valtuustoon yhteensä 55 jäsentä kunnallisvaalikaudeksi.
HUSia johtaa valtuuston alaisena hallitus, jonka valtuusto valitsee toimikaudekseen. Lisäksi Helsingin yliopisto nimeää hallitukseen kaksi jäsentä.
Toimitusjohtaja johtaa HUSin operatiivista toimintaa. 31.7.2021 saakka HUSin toimitusjohtaja oli Juha Tuominen, joka jäi tuolloin työkyvyttömyyseläkkeelle. 1.8.2021 eteenpäin toimitusjohtajan tehtäviä hoiti virkaatekevänä johtajaylilääkäri Markku Mäkijärvi.
