HUSin ylintä päätösvaltaa käyttää valtuusto. Sairaanhoitopiirin 24 jäsenkuntaa ja Helsingin yliopisto valitsevat valtuustoon yhteensä 55 jäsentä kunnallisvaalikaudeksi.
HUSia johtaa valtuuston alaisena hallitus, jonka valtuusto valitsee toimikaudekseen. Lisäksi Helsingin yliopisto nimeää hallitukseen kaksi jäsentä.
HUSin operatiivista toimintaa johtaa toimitusjohtaja.