Immunbristsjukdomar: Tidig diagnos och mer än 30 år längre livstid

Detta resulterade i sjukfrånvaro, vårdperioder på avdelningar och intensivvårdsperioder. Ju senare en sjukdom upptäcks, desto mer hinner den skada kroppen.

Tack vare forskning

• kan en diagnos nu ställas inom i genomsnitt högst 7 år,
• får patienten antikroppsbehandlingar i tid och
• förlänger behandlingen livet med mer än 30 år för en rätt utvald patient.

För symtomen hos många patienter hittas det eller existerar det inte ens en diagnos. Endast genom forskning kan dessa mysterier lösas.

• Forskningen om immunbristsjukdomar inleddes i Finland på 1970-talet.
• I början av 2000-talet grundades vid HUS Finlands första mottagning för vuxna med nedsatt immunförsvar.
• Nu har alla universitetssjukhus god kompetens när det gäller vården av dessa patienter.
• Inom vårt servicesystem känner man till den aktuella patientgruppen.

Mångskiftande symtom på ärftliga immunbristsjukdomar

De ärftliga immunbristsjukdomarna omfattar oftast sådana funktionsstörningar i immunsystemet vilka orsakas av ett genfel och uppkommer i flera olika organ.

Symtomen börjar oftast bland personer i åldern 0–30 år och utvecklas smygande under åren. Symtomen omfattar oftast avvikande predisposition för infektioner, till exempel återkommande luftvägsinfektioner, öroninflammationer, lunginflammationer samt blodförgiftningar, hjärnhinneinflammationer och ledinfektioner. Dessutom förekommer återkommande, svåra bakteriella infektioner och ibland även atypiska vävnadsinfektioner och allmänna infektioner samt andra inflammatoriska organsjukdomar eller generaliserade inflammatoriska sjukdomar.

Ju senare en immunbristsjukdom upptäcks, desto mer hinner den skada kroppen

Ju senare sjukdomen upptäcks, desto mer skada hinner den orsaka, och desto sämre blir livskvaliteten eller desto färre blir de återstående levnadsåren. Om sjukdomen inte behandlas, blir predispositionen för infektioner större, och, även om sjukdomen behandlas, för autoimmunsjukdomar, övriga inflammatoriska symtom, cancersjukdomar eller ibland också svår atopi som bryter ut redan i barnaåldern.

Det krävs specialkompetens för att identifiera och behandla immunbrist, med det finns ingen separat specialitet för dessa. I Finland, precis som i hela Europa, har många immunbristsjukdomar tidigare diagnostiserats 10–20 år för sent. Patienterna har inte i tid fått läkemedelsbehandling med positiva effekter på sjukdomen, vilket har resulterat i sjukfrånvaro, avdelningsvårdperioder och intensivvårdsperioder, och för många har den återstående livstiden blivit väsentligt kortare. Inom hälso- och sjukvården identifierades i regel inte immunbristsjukdomar som bryter ut i vuxen ålder.

Forskningen om immunbristsjukdomar tar itu med de blinda punkterna i läkarvetenskapen

I början var det svårt att få finansiering för immunbristforskningen, till följd av att finansiärerna fattar sina beslut utifrån artiklar som redan har publicerats. Forskningen om immunbristsjukdomar, vilka diagnostiserats i vuxen ålder, tog dock fart tack vare forskningsfinansieringen som erhölls från HUS och staten.

Tack vare forskningsresultaten kunde beslutsfattarna övertygas om att det måste skapas ett fungerande servicesystem, inklusive vårdkedjor, för att  kunna ställa en diagnos och ge effektfull behandling för dessa patienter.

I Finland finns det mer patienter inom denna sjukdomsgrupp än det finns i något annat västland

I början av 2000-talet grundades vid HUS Finlands första mottagning för vuxna med nedsatt immunförsvar, och för vården av patienterna bokades en tid hos en specialist som satt sig in i ämnet. Varken i Finland eller globalt hade man på den tiden, ännu för 20 år sedan, någon större kännedom om denna sjukdomsgrupp. Senare har det kunnat påvisas att det i Finland finns mer patienter inom denna sjukdomsgrupp än det finns i något annat västland. Endast inom kulturer som tillåter äktenskap mellan kusiner har fler fall av dessa konstaterats än inom den finländska befolkningen.

Tack vare forskning

• känner man redan till mer än 485 ärftliga immunbristsjukdomar,
• vet man att många av immunbristsjukdomarna globalt sett förekommer mest i Finland,
• känner man inom vårt servicesystem till den aktuella patientgruppen,
• får många människor diagnosen mycket snabbare än tidigare: inom högst 7 år, medan fördröjningen tidigare var 10–20 eller, upp till 50 år,
• får patienten antikroppsbehandling eller stamcellstransplantation i tid, och
• förlänger läkemedelsbehandlingen patientens liv med mer än 30 år.

Genom utbildning upprätthålls kunskaperna om undersökning och behandling för patienter som lider av immunbrist

I dag finns det vid alla universitetssjukhus mottagningar för patienter som lider av immunbrist, och även centralsjukhusen har förvärvat kunskaper om dessa. Genom utbildningsevenemang samt virtuella problemlösningsmöten upprätthålls kunskaperna om behandlingen för dessa patienter. För nyfödda ordnas screening också av de allra allvarligaste immunbristerna redan på förlossningsanstalten (s.k. SCID-screening).

Stegen i diagnostiseringen av immunbristsjukdomar

Diagnosen medfödd immunbrist ställs av en läkare med erfarenhet av ämnet inom den specialiserade sjukvården. För att diagnostisera extremt sällsynta immunbrister krävs det ofta specialundersökningar, vilka är svårtillgängliga i Finland. Inför de fortsatta undersökningarna finns det utifrån symtombilden skäl att redan i ett tidigt skede begära genetiska undersökningar, vilka omfattar genpanelundersökning för immunbrist, en bedömning av alla proteinkodande gener eller hela arvsmassan. Dessa styr de besvärliga vidare undersökningar.

Allvarlig immunbrist, såsom SCID-syndromet, har screenats sedan 2019 från hälblodprover från nyfödda vid HUS och i Egentliga Finland, senare har screeningen börjat göras i hela Finland.

Även om resultaten av patientens undersökningar är normala, konsulterar den behandlande läkaren en infektionsläkare eller barnläkare, om patienten upprepade gånger har

• lågt IgG-värde eller kontinuerligt låga leukocytnivåer, utan känd anledning,
• allvarliga infektioner eller
• avvikande patogener, eller
• åtekommande andra inflammatoriska sjukdomar.

Inom forskningen påträffas allt fler former av immunbristsjukdomar

Forskningen har under de senaste tjugo åren avancerat snabbt. Under de senaste åren har finländska forskare också varit med i upptäckten av nya immunbristgener och helt nya fenotyper för kända primära immunbrister.

Genetiskt sett har finländarna redan länge varit nästan isolerade från resten av världen, och därför har exceptionellt många finländare immunbristsjukdomar. I slutet av 2021 hade redan 485 nya immunbristsjukdomar konstaterats, och av dessa har cirka 90 redan konstaterats hos finländare. I Finland förekommer det väsentliga antikroppsbrister i större utsträckning än i något annat utvecklat land, dvs. minst 8 fall per 10 000 personer. Förekomsten av bland annat de genetiskt betingade, ofta fortfarande öppet varierande vanliga immunbristen (CVI-sjukdomen), AICDA-mutationerna, APECED-syndromet och brosk-hårhypoplasisyndromet, är enligt en landspecifik bedömning allra störst bland finländarna.

Olika mutationer i samma gen kan ge helt olika sjukdomsbilder

Nya immunbrister omfattar till exempel genmutationer i transkriptionsfaktorerna NFKB1, BACH2 och CEBPE som orsakar felreglering av immunsystemet. Olika mutationer i samma gen kan, med olika mekanismer, orsaka helt olika sjukdomsbilder, till och med i genen skapa funktioner vilka normalt inte hör till genen.

HUS forskare har i samarbete med forskare vid andra universitetssjukhus också förvånansvärt ofta hos finländare påträffat immunbristsjukdomar, vilka orsakas av heterozygota NFKB1-genmutationer (varianter) med olika uttryck. Mutationerna påverkar genom olika mekanismer immunsystemets funktion och orsakar mycket olika sjukdomsbilder, såsom återkommande luftvägsinfektioner, artrit och/eller feber, buksmärtor och sår i slemhinnorna i munnen, mag-tarmkanalen och könsorganen. I framtiden kommer forskningen att styra utvecklingen av läkemedelsbehandlingen samt uppfattningen att alla patienter som lider av släktvis förekommande Behçets sjukdom ska genscreenas.

Huvudsakligen ärftliga BACH2-mutationer anknyter ofta till flera autoimmuna och immunmedierade sjukdomar; celiaki, Crohns sjukdom, astma och typ 1-diabetes

Vid HUS upptäcktes det dessutom att förändringar i CEBPE-genen också orsakar recessivt ärftlig, autoinflammatorisk CAIN-immunbrist. Förändringar i CEBPE-genens funktion påverkade avläsningen ("transkriptionen") av mer än 460 gener. Detta förklarade patienternas feber samt övriga autoinflammatoriska symtom, och precisionsbehandling med anakinra kunde vara verkningsfull.

De nya fynden vid HUS omfattar också att huvudsakligen ärftliga BACH2-mutationer ofta anknyter till flera autoimmuna och immunmedierade sjukdomar; celiaki, Crohns sjukdom, astma och typ 1-diabetes. Avsaknaden av fungerande BACH2-protein i patienternas B-celler förklarar sannolikt problemen med kategoribytet i deras antikroppar och den resulterande infektionskänsligheten.

Hos en finländare hittades nyligen också bland annat den nya genen RHOG, som i det fall att den inte behandlas orsakar en patogenoberoende allmän inflammation, så kallad ärftlig hemofagocyterande lymfohistiocytos. Sjukdomen leder till döden i tidig barndom. Dessutom påträffades HYOU1, en gen som orsakar besvärlig immunbrist. Gemensamt för dessa är också att det finns precisionsbehandlingar vilka räddar patienten tillbaka till livet.

I Finland behövs forskning om finländarnas immunbristsjukdomar

Även om det med dagens sekvenseringsmetoder, vilka innefattar hela exomet (leukocytkodande gener) och genomet (hela genuppsättningen), blivit lättare att upptäcka sällsynta, tidigare icke-beskrivna förändringar i genuppsättningen, kräver ett säkerställande av sjukdomssambandet fortfarande flera års grundläggande forskning.

Med långsiktig grundläggande forskning kan man alltså inte bara hitta nya sjukdomsformer utan också utreda kopplingarna mellan de molekylära mekanismer och den sjukdom som mutationen orsakar och på så sätt påskynda och precisera såväl diagnosen som behandlingen.

De sjukdomar och mutationer, vilka fått utbredning i Finland, undersöks knappt någon annanstans, utan kräver lokal forskningskompetens och lokala resurser. Enligt planerna ska hela vårt forskningsmaterial inkluderas i biobanken när forskningsprojektet upphör, om patienten gett sitt samtycke till det.