Lastentautien tutkimuskeskuksen tutkimukset

Dosentti Mikael Kuitusen tutkimusryhmä tutkii sitä, miten allerginen sairaus kehittyy ja miten siitä toivutaan. Voidaanko probiooteilla estää allergian ilmaantuvuutta? Onko probiooteilla vaikutusta allergisen sairauden hoidossa?

Allergiset ja autoimmuunisairaudet ovat voimakkaasti lisääntyneet viime vuosikymmeninä, ja näiden sairauksien lisääntyminen on liitetty vähentyneeseen mikrobiomikuormaan varhaislapsuudessa.

Mikael Kuitusen tutkimusryhmä käynnistyi vuonna 1999. Ryhmä pyrkii selvittämään, vähentääkö ennen syntymää, syntymän aikana ja heti sen jälkeen annettu probiootti-interventio allergian ilmaantuvutta ja nopeuttaako probiootti allergian paranemista.

Tutkijat haluavat selvittää, miten probioottien antaminen vaikuttaa pitkäaikaisesti allergian ilmaantuvuuteen. Lisäksi saadaan tietoa siitä, onko probiootti-interventiolla yhteys suolistomikrobiomin, allergioiden ja autoimmuunisairauksien syntyyn.

– Tähänastisten tulosten perusteella probiootti-interventio vähensi atooppisen ihottuman ilmaantuvuutta 25–30 prosenttia kahden vuoden ikään mennessä. Odotamme mielenkiinnolla mikrobiomin lisätutkimuksia tässä aineistossa, Mikael Kuitunen toteaa.

Erityisen innostavaa on ollut tehdä yhteistyötä eri tutkimusryhmien kanssa ja seurata allergiatutkimuksen laajenemista myös uusille pediatrian alueille.

Yhteystiedot
Mikael Kuitunen
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
mikael.kuitunen(a)hus.fi

Professori Mika Mäkelän tutkimusryhmä tutkii lasten astmaa ja vaikeita ruoka-aineallergioita. Tavoitteena on kehittää nykyistä parempia menetelmiä lasten allergisten sairauksien diagnostiikkaan ja hoitoon.

Uusi tieto auttaa myös terveydenhuollon ammattilaisten ja perheiden välistä yhteistyötä hoitopäätöksiä tehtäessä.

– Lasten astman määrittely ja diagnostiikka perustuvat vieläkin melko epämääräisiin päätelmiin oireista. Tutkimme siksi myös taudin patofysiologiaa, häiriön synnyn syytä, jotta olisi mahdollista kehittää parhaat mahdolliset hoidot eri astman tyypeille, Mika Mäkelä toteaa.

HUSin Iho- ja allergiasairaala aloitti ensimmäisenä pohjoismaisena keskuksena ruokasiedätystutkimuksen vuonna 2005. Tutkijat ovat sittemmin kehittäneet jaottelua lievien ja vaikeiden ruoka-allergioiden välillä ja etsineet uusia hoitomuotoja kaikkein vaikeimmin hoidettaville potilaille.

– Tavoitteena on lisätä astmaan ja ruoka-allergioihin liittyvää tietoa niin, että se auttaisi ammattilaisia diagnostisessa päätöksenteossa mutta myös yhteistyössä perheiden kanssa. Mitä enemmän pystymme antamaan tietoa sairauksien hoidosta ja etenemisestä, sitä paremmin pystymme luomaan toimivan dialogin, joka tukee hoidon toteutusta ja lasten ja perheiden jaksamista, Mäkelä sanoo.

Tutkimusryhmä selvittää tekijöitä, jotka määräävät taudin pysyvyyttä ja vaikeusastetta kudoksissa ja hengitysfysiologiassa. Ruoka-allergioissa painopiste on tähän asti ollut molekyyliallergologisiin määrityksiin perustuvan diagnostiikan kehittelyssä ja ruokasiedätyksessä.

Pienten lasten astmadiagnostiikka

Ryhmän työn tuloksia on esimerkiksi Suomessa käyttöön otettu pienten lasten astmadiagnostiikan menetelmä.

– Olemme myös osoittaneet, että imeväis- ja taaperoikäisillä astman krooniset ja palautumattomat muutokset keuhkoputkien limakalvolla eivät ole vielä käynnistyneet. Näin hoitojakin ehtii puntaroida perheiden kanssa varsin rauhallisesti.

Tutkimusryhmän yksi suuri saavutus on myös ruoka-allergian siedätysmenetelmien kehittämisessä.

Aiemmin ruoasta äkillisen ja vakavan allergisen yleisreaktion, anafylaksian, saaneet potilaat pystyvät siedätyksen ansiosta käyttämään kyseistä ruokaa päivittäin eikä heidän tarvitse pelätä vahingollisia altistuksia.

Mäkelän tutkimusryhmä aloitti toimintansa vuonna 2000 ja on vuosien kuluessa laajentunut voimakkaasti. Nyt siinä toimii 10–15 henkilöä. Suurin osa heistä on lastenlääkäreitä ja lastenallergologeja. Nuorista väitöskirjantekijöistä suurin osa tähtää lastenlääkäriksi. Ryhmässä on vahva lastenallergologian ja kliinisen fysiologian osaaminen. Ryhmä tekee yhteistyötä myös lasten gastroenterologien ja monien laboratorioalojen kanssa.

Yhteystiedot

Mika Mäkelä
HUS Tulehduskeskus, Iho- ja allergiasairaala
sekä Helsingin yliopisto
mika.makela(a)hus.fi

Linkkejä tutkimuksiin:

Component-resolved diagnostics demonstrates that most peanut-allergic individuals could potentially introduce tree nuts to their diet. Clin Exp Allergy. 2018 Jan 29. [Epub ahead of print].

Measurement of tidal breathing flows in infants by using impedance pneumography. Eur Respir J, 2017 Feb 15;49(2).

Burden of allergy diets in Finnish day care reduced by change in practices. Allergy. 2016 Oct;71(10):1453-60.

Health care resource utilization and characteristics of patients with eosinophilic asthma in secondary health care in Finland. Eur Clin Respir J. 2018 Apr 15.

Professori Mikael Knipin PEDIA-tutkimusryhmä tutkii lapsuus- ja nuoruusiän tyypin 1 diabetesta ja muita immuunivälitteisiä sairauksia, kuten keliakiaa ja allergiaa. Miksi diabetes on niin yleinen Suomessa? Ja onko mahdollista estää immuunivälitteisten sairauksien kehittymistä?

Tutkimusryhmää kiinnostaa tällä hetkellä erityisesti suolen mikrobiota eli suolen bakteerien, virusten ja sienten merkitys immuunivälitteisten sairauksien synnyssä. Ryhmän hypoteesin mukaan suolen mikrobiota vaikuttaa kahdessa vaiheessa tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen.

– Ensin imeväisiässä heikko immuunijärjestelmä altistaa lapsia immuunivälitteisille sairauksille. Toisessa vaiheessa suolen mikrobiotan dysbioosi eli bakteeriston haitalliset muutokset ja niukka monimuotoisuus johtavat leikki-iässä tautiprosessin etenemiseen oireettomasta alkuvaiheesta kliinisiin oireisiin ja diagnoosiin, Knip selvittää.

Tutkimusryhmän toisena ajankohtaisena tavoitteena on selvittää tyypin 1 diabeteksen heterogeenisyyttä. Ryhmä on havainnut, että tyypin 1 diabeteksesta on enemmän kuin yksi fenotyyppi tai endotyyppi. 

Immuunivälitteisten sairauksien ehkäisy

Immuunivälitteisten sairauksien tutkimuksen tavoitteena on löytää keinoja tautien synnyn tehokkaaseen ehkäisyyn.

Pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää turvallisia ja tehokkaita keinoja diabeteksen ehkäisemiseksi sekä oppia suolen mikrobiotan vaikutuksesta lapsen terveyteen.

Tyypin 1 diabeteksen tehokas ehkäisy vähentäisi merkittävästi sen esiintymistä suomalaisessa lapsiväestössä ja parantaisi siten lasten ja perheiden elämänlaatua. Tutkimusryhmä osallistuu myös tutkimukseen, jonka tavoitteena on kehittää diabetesta ehkäisevää coxsackievirusrokotetta. Parhaassa tapauksessa tällainen rokote voisi olla yleisessä käytössä noin 5 vuoden kuluttua.

PEDIA-tutkimusryhmä syntyi vuonna 2000 Mikael Knipin siirryttyä Helsinkiin lastentautiopin professoriksi. Tätä ennen Knipillä oli tiivistä yhteistyötä professori Hans Åkerblomin ja hänen tutkimusryhmänsä kanssa.

Tutkimusryhmässä on noin 20 jäsentä, joilla on lääketieteellistä, geneettistä, epidemiologista, immunologista, ravitsemustieteellistä ja hoitotieteellistä osaamista.

Ryhmä on tehnyt yhteistyötä bostonilaisen gastroenterologi ja molekyylibiologi Ramnik Xavierin ja hänen Broad-instituutissa toimivan tutkimusryhmänsä kanssa.

– Yhdistimme menestyksellisellä tavalla ainutlaatuisen kliinisen tutkimusaineiston (DIABIMMUNE) ja huippumenetelmät suolen mikrobiotan tutkimiseksi ja tulosten analysoimiseksi pitkälle kehitetyillä bioinformatiikkamenetelmillä, Mikael Knip kertoo.

Yhteystiedot:
Mikael Knip
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
mikael.knip(a)helsinki.fi

Kotisivut
https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/pediatric-diabetes-research-group

Professori Taneli Raivion tutkimusryhmä tutkii kasvun ja kehityksen geneettistä ja hormonaalista säätelyä. Mikä käynnistää murrosiän, mitkä tekijät säätelevät pituuskasvua ja aivolisäkkeen toimintaa? Mikä vaikuttaa sukupuolisen kehityksen säätelyyn?

Tutkimusryhmä selvittää kasvun ja kehityksen perinnöllisiä syitä, mallintaa monikykyisten kantasolujen avulla harvinaissairauksia sekä kehittää näyttöön perustuvia hoitoja potilaille, joiden murrosikä on viivästynyt.

Tärkeimpiä tutkimusaiheita ovat sukupuolisen kehityksen säätely sekä kasvuun vaikuttavat hormonaaliset ja geneettiset tekijät. Tutkimuksen tulokset auttavat esimerkiksi perheitä, joissa on harvinaissairautta sairastava lapsi.

Onnistuminen mitataan potilaiden auttamisella

Tieteellisiä onnistumisia on kertynyt useita. Tutkimusryhmä onnistui ensimmäisenä maailmassa erilaistamaan kantasoluista ihmisen ”murrosikäneuroneita”. Tämä on yksi askel kohti murrosiän mekanismien ratkaisua.

– Kasvun ja kehityksen säätelyn mekanismien ymmärtäminen on kiehtonut minua aina. Meitä tutkijoita innostaa tietoisuus siitä, että tuloksista on myös käytännön hyötyä potilaille ja heidän perheilleen. Olemme äskettäin esimerkiksi kuvanneet uuden lasten kasvuhäiriön syyn, Raivio kertoo.

KCNQ1-geenivirheen paikantaminen aivolisäkkeen vajaatoiminnan syynä avasi kansainvälisestikin arvioiden uuden tutkimuskentän: miten ionikanavat säätelevät lapsen kasvua?

Tutkimusryhmän pitääkin kiireisenä äskettäin päättyneen kansallisen monikeskustutkimuksen tulosten raportointi ja kahden harvinaissairauden mekanismin selvittäminen. Suomen Akatemian hankerahoituksen turvin käynnistetään myös uusi tutkimus KCNQ1 -geenimutaatiosta.

– Jatkamme pitkäjänteistä toimintaa kansallisissa ja kansainvälisissä tiedeverkostoissa potilaiden parhaaksi. Odotamme pystyvämme tutkimuksissa tarkentamaan kasvu- ja murrosiän häiriöiden diagnostiikkaa ja hoitoa, sekä kehittämään viivästyneen puberteetin hoitoa.

Taneli Raivio perusti tutkimusryhmän vuonna 2007 palattuaan tutkijatohtorikaudelta Yhdysvalloista Suomeen. Ryhmässä on 13 henkilöä sekä syventäviä opintoja suorittavia opiskelijoita. Ryhmän jäsenet ovat koulutukseltaan lääkäreitä, lääketieteen opiskelijoita tai filosofian maistereita ja tohtoreita. 

LT, dosentti Päivi Miettinen tutkii yhdessä professori Taneli Raivion kanssa lasten kasvua ja puberteettikehityksen säätelyä sekä dosentti Tiinamaija Tuomen ja professori Timo Otonkosken kanssa lapsuusiän monogeenistä diabetestä.

Miettinen teki aktiivisesti perustutkimusta 2010-luvulle asti, jonka jälkeen painopiste on siirtynyt kliiniseen tutkimukseen ja yhteistyöprojekteihin. Miettisen translationaalinen tutkimus yhdistää kliinisen ja perustutkimuksen (solu- ja molekyylibiologian menetelmät sekä kehitysbiologian siirto- ja poistogeeniset eläinmallit).

Hän etsii tutkimuksessaan vastauksia kysymykseen, miten beetasolun toimintaa säädellään ja miten sen häiriöt heijastuvat kliiniseen diabetekseen.

– Kiinnostuksen kohteeni on diabetes sekä kasvun ja murrosiän kehityksen häiriöt. Ne taas saavat alkunsa usein jo sikiökehityksen aikaisista ongelmista, joita voi ratkaista vain tuntemalla sen pienetkin yksityiskohdat mahdollisimman tarkkaan, lastenendokrinologi Päivi Miettinen toteaa.

MODY-geeni löytyi

Monogeeninen diabetes (MODY) aiheutuu usean beetasolun toimintaan osallistuvan geenin virheestä. Tavoitteena on kartoittaa näiden geenien esiintyvyyttä Suomessa. Samalla tutkijat selvittävät, mikä beetasolun toimintaan vaikuttava lääke olisi paras hoito kullekin MODY-potilasryhmälle.

– Kun tiedämme sairauden geenitason syyn, voimme testata potilaalle parasta hoitoa. Pystymme myös antamaan potilaalle ja hänen perheelleen tarkemman ennusteen sekä myös diagnosoimaan sairauden paremmin sukulaisissa.

Diabetestutkimuksissa on jo osoitettu, että Rfx6-geenivirhe voi aiheuttaa lievän beetasolun toimintahäiriön ja verensokerin nousun. Se voidaan luokitella täten uudeksi MODY-geeniksi.

– Osoitimme lisäksi, että jos potilaalla on HNF1B-MODY, hänellä voi olla myös sappiteiden kehityshäiriöitä, joita aikuisena on sitten seurattava huolellisesti.

Toinen tärkeä havainto on, että jos potilaalla on sekä rakkuloita munuaisissa että diabetes eli todennäköinen HNF1B-diabetes, hänen sappitiensä tulee tutkia tarkkaan.

Lasten kasvututkimuksella pyritään selvittämään aivolisäkkeen synnynnäisen vajaatoiminnan esiintyvyyttä sekä aivolisäkkeen kehitystä säätelevien geenien toimintahäiriö, jotka löytyvät suomalaisessa väestössä. Vielä alkuvaiheessa oleva tutkimus hyödyntää niin potilaskertomusjärjestelmiä kuin sairausrekistereitä.

Yhteystiedot

Päivi Miettinen
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
paivi.miettinen(a)hus.fi

Professori Timo Otonkosken tutkimusryhmä tutkii pluripotenssin eli monikykyisyyden mekanismeja ja haiman beetasolujen biologiaa. Tavoitteena on kehittää uusia hoitomenetelmiä diabeteksen taustalla olevaan insuliininpuutokseen sekä synnynnäiseen insuliinin liikatuotantoon, hyperinsulinismiin.

– Etsimme vastauksia muun muassa siihen, miten haiman beetasolun geenivirheet johtavat diabeteksen tai synnynnäisen hyperinsulinismin kehittymiseen. Haluamme selvittää, voidaanko kantasolupohjaisen beetasolumallin avulla löytää uusia lääkkeitä näihin sairauksiin, Timo Otonkoski sanoo. Tavoitteena on myös selvittää haiman beetasolujen aineenvaihdunnan kypsymisen säätelyä, jossa solut alkavat erittää insuliinia glukoositason ohjaamana.

Lisäksi tutkimusryhmä tutkii solujen uudelleenohjelmointia varhaisille kantasolutasoille muokkaamalla solun omien geenien toimintaa. Tutkijoita kiinnostaa myös se, miten ihmisalkion kehityksessä ensimmäisinä aktivoituvat geenit toimivat.

Kantasoluteknologiaa hyödynnetään

Otonkoski kertoo, että käytössä ovat kantasoluteknologian ja genomin eli geeniperimän muokkauksen uusimmat mahdollisuudet. Näillä menetelmillä pystytään tuottamaan monikykyisiä kantasoluja, joita hyödynnetään haiman beetasolujen toimintahäiriöissä.

– Olemme osoittaneet, että geenien ilmentymisen säätely CRISPR-aktivaattoreiden avulla on tehokas tapa ohjata solujen uudelleenohjelmoitumista ja erilaistumista. Olemme ensimmäisenä ryhmänä maailmassa tuottaneet tällä menetelmällä iPS-kantasoluja aktivoimalla yksinomaan solun omia geenejä, Otonkoski sanoo.

Kantasoluista beetasoluiksi

Seuraavaksi uutta menetelmää pyritään kehittämään niin, että sen avulla voitaisiin uudelleenohjelmoida soluja myös suoraan esimerkiksi hermo-, sydänlihas- tai beetasoluksi.

Tutkimusryhmä on jo kehittänyt tehokkaan menetelmän beetasolujen erilaistamiseksi. Mutaatiokorjaukseen yhdistettynä sitä on käytetty neonataalidiabeteksen eli alle kuuden kuukauden iässä puhkeavan diabeteksen mekanismien selvittämisessä. Samaa lähestymistapaa voidaan nyt käyttää myös yleisempien diabetesmuotojen syntymekanismien tutkimukseen. Potilaan ihosoluista tuotettuja iPS-kantasoluja käytettiin STAT-geenin mutaation vaikutusten selvittämisessä. 

Tutkimusryhmään kuuluu noin 20 henkilöä, joista suurin osa on biologeja. Ryhmässä on kaksi dosenttia, viisi postdoc-vaiheen opiskelijaa, viisi väitöskirjaoppilasta, neljä maisteriopiskelijaa ja neljä teknikkoa. Sama ryhmä vastaa myös kantasolupalvelun toiminnasta.

Tutkimusryhmä alkoi muotoutua, kun Otonkoski palasi omalta postdoc-kaudeltaan Yhdysvalloista vuonna 1994. Ryhmä toimi ensin Haartman instituutin transplantaatiolaboratoriossa. Vuodesta 2001 se on ollut osa Biomedicumin tutkimusohjelmia, ja nykyisin osa Molekyylineurologian ohjelmaa. Timo Otonkoski johtaa v. 2019 aloittavaa STEMM-tutkimusohjelmaa, jossa on mukana useita HUS Lastenklinikan tutkijoita.

Yhteystiedot

Timo Otonkoski
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
timo.otonkoski(a)helsinki.fi

Kotisivut

https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/pluripotency-and-disease-modeling

Dosentti Marita Lipsanen-Nymanin ryhmä tutkii suomalaista harvinaistautia, Mulibrey-kasvuhäiriötä (MUL). Kliininen ja translationaalinen tutkimus yhteistyössä professori Hannu Jalangon kanssa selvittää kasvuhäiriön ilmiasua ja kulkua tutkimalla taudin aiheuttamia toiminnallisia, metabolisia ja histopatologisia muutoksia MUL-potilailla.

Tutkimusryhmän keskeinen tavoite on selvittää tautigeeni TRIM37:n solutason mekanismeja. TRIM37-proteiinin fysiologinen rooli elimistössä on toistaiseksi tuntematon. Tautigeeni löytyi vuonna 2000 Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa professorin Anna-Elina Lehesjoen ja HUS Lastenklinikan ryhmän yhteistyöprojektina. Lehesjoen ryhmä on myös tuottanut poistogeenisen MUL-hiirimallin.

– Kliininen tutkimuksemme on osoittanut, että Mulibrey nanismi on sikiöajan kasvu- ja kehityshäiriö mutta myös moniongelmainen monielintauti. Pysyvän kasvuhäiriön lisäksi taudinkuvaan kuuluvat vahvasti myös sydäntauti, rasvamaksa ja insuliiniresistenssi sekä kasvainalttius ja alentunut hedelmällisyys, Marita Lipsanen-Nyman toteaa.

Ryhmä tutkii, miten yhden geenin, TRIM37:n, häiriintynyt toiminta voi vaikuttaa näin monen eri ilmiön syntyyn.

Tällä hetkellä tutkitaan muun muassa maksataudin syntymekanismia ja metabolisia riskitekijöitä, hedelmättömyyttä sekä lisämunuais- ja luustopatologiaa. Näin opitaan ymmärtämään myös yleisten tautitilojen, kuten kasvuhäiriöiden, metabolisen oireyhtymän, kasvainalttiuden tai alentuneen hedelmällisyyden syntyä.

Lastenklinikalla maailman kattavin tutkimusaineisto ja kliininen kokemus

– Tutkimuksemme seurauksena HUS Lastenklinikka on ollut viime vuosikymmenet tämän ääriharvinaisen taudin kansallinen ja kansainvälinen kliinisen osaamisen keskus. Saamme ympäri maailmaa tautidiagnostiikkaa ja hoitotoimenpiteitä koskevia yhteydenottoja, Marita Lipsanen-Nyman kertoo ja jatkaa:

– Meillä on myös tästä taudista maailman kattavin aineisto. Tutkimustyö perustuu yli 40 vuoden potilasseurantaan, mikä on ollut edellytys sille, että taudin kulku ja sen eri piirteet ovat vähitellen avautuneet tutkijoille.

Mulibrey nanismi tunnetaan edelleen huonosti varsinkin Suomen ulkopuolella. Lastenklinikan tutkimus pysyy näin keskeisessä asemassa, kun uusia hoitomuotoja kehitetään tai uusia seurantaohjeita laaditaan.

– Parantavaa hoitoa ei vielä ole tiedossa mutta on tärkeää tunnistaa potilaat, joita voidaan kuitenkin monin tavoin auttaa. Potilaiden ja perheiden luottamus ja myönteinen suhtautuminen tutkimukseen ovat olleet tämän hankkeen ehdoton suola ja edellytys, Lipsanen-Nyman kertoo.

Professori Outi Mäkitie toimii Mulibrey-hankkeen vastuullisena johtajana jatkaen sairauden laaja-alaista tutkimustyötä dosentti Marita Lipsanen-Nymanin tutkimusryhmän kanssa. Ryhmässä on postdoc ja väitöskirjatutkijoita ja ryhmä tekee yhteistyötä osaprojekteissa useiden eri alojen kliinikkojen ja perustutkijoiden kanssa.

Tutkimus sai alkunsa jo 1970-luvulla, kun professori Jaakko Perheentupa kuvasi Helsingin Lastenklinikalla uuden taudin, Mulibrey nanismin. Perheentupa johti Mulibrey-tutkimusta 1990-luvulle saakka.

Linkkejä tutkimuksiin

Premature Ovarian Insufficiency and Early Depletion of the Ovarian Reserve in the monogenic Mulibrey nanism disorder. Hum Reprod 2018;33:1254-1261.

High frequency of tumours in Mulibrey nanism. J Pathol 2009a;218:163-171.

Insulin resistance syndrome in subjects with mutated RING finger protein TRIM37. Diabetes 2005;54:3577-3581. 

Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria. Med Genet 2004a;41:92–98.

Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long-term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation 2003;107:2810-2815.

Silver-Russell oireyhtymä avaa lyhytkasvuisuuden syitä

Marita Lipsanen-Nyman on 1990-luvulta lähtien tutkinut professori Juha Keren ja dosentti Katariina Hannula-Joupin tutkimusryhmän kanssa harvinaisen Silver-Russell oireyhtymän (SRS) ja muun sikiöaikana alkavan lyhytkasvuisuuden epigenetiikkaa ja genetiikkaa.

Tutkimus on HUS Lasten ja nuorten sairaalan, Helsingin yliopiston ja Tukholman Karoliinisen instituutin yhteistyöprojekti.

Kasvua sääteleviä geenejä oli tunnistettu jo 1990-luvulla harvinaisissa lyhytkasvuisuusoireyhtymissä, mutta SRS:n syyt olivat epäselviä. SRS:n jäljille päästiin uuden tieteenalan, epigenetiikan, avulla. Osalla potilaista todettiin kromosomi 7:n maternaalinen uniparentaalinen disomia (matUPD7) tai kromosomi 11p15 leimautuneen alueen hypometylaatio. Uniparentaalisessa disomiassa (UPD) kromosomiparin molemmat kromosomit periytyvät vain toiselta vanhemmalta. Geenien leimautuminen eli imprinting aiheuttaa puolestaan sen, että geeni on aktiivinen vain äidiltä tai isältä perittäessä, ei molemmilta. Leimautuminen tapahtuu sikiökehityksen aikana DNA:n metylaation kautta.

– SRS:n tutkimuksella haluamme lisätä yleisesti ymmärrystä ihmisen kasvun säätelystä. Havaintomme auttavat myös tarkentamaan ja helpottamaan SRS:n diagnosointia, Lipsanen-Nyman kertoo.

Tutkimusryhmä on kerännyt HUS lastenklinikalta kansainvälisesti ainutlaatuisen potilaskohortin, jossa on yli 450 tuntemattomasta syystä jo syntyessä lyhytkasvuista lasta. Potilaista 55:llä on SRS. Molekyyligeneettisillä menetelmillä on tästä kohortista pystytty tunnistamaan myös uusia kasvua sääteleviä geenejä ja epigeneettisiä muutoksia.

Tutkijat selvittävät nyt lyhytkasvuisuuden syitä genominlaajuisissa tutkimuksissa, joissa SRS toimii mallina.

Tutkimusryhmä on palkittu Endocrine Societyn kansainvälisellä tunnustuksella vuoden 2009 parhaasta kliinisestä raportista, joka käsitteli SRS oireyhtymän molekyyligeneettisten alaryhmien ilmiasujen eroja.

Professori Outi Mäkitie toimii Marita Lipsanen-Nymanin jälkeen yhteistyöhankkeen kliinisen tutkimuksen vastuullisena johtajana Lasten ja nuorten sairaalassa.

Yhteystiedot

marita.lipsanen-nyman(a)helsinki.fi
outi.makitie(a)helsinki.fi

Linkkejä tutkimuksiin

Hypomethylation of HOXA4 promoter is common in Silver-Russell syndrome and growth restriction and associates with stature in healthy children. Sci Rep 2017; 7(1):115693

Differentially methylated regions in maternal and paternal uniparental disomy for chromosome 7. Epigenetics. 2014;9:351-65.

Submicroscopic genomic alterations in Silver-Russell syndrome and Silver-Russell like patients. Journal of Medical Genetics 2010;47:816-22.

Clinically distinct epigenetic subgroups in Silver-Russel syndrome; the degree of H19 hypomethylation associates with SRS phenotype severity and genital and skeletal anomalies. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(2):579-587.

Genetic screening for maternal uniparental disomy of chromosome 7 in pre- and postnatal growth retardation of unknown etiology. Pediatrics 2002;109:441-448.

Do patients with uniparental disomy for chromosome 7 have a distinct mild Silver-Russell phenotype? J Med Genet 2001; 38: 273-278.

Lastentauteihin erikoistuva lääkäri Juha Grönholm tutkii harvinaissairauksiin kuuluvia primaareja immuunipuutoksia. Tutkimus selvittää eksomi- ja genomisekvensoinnin avulla uusia immuunipuutosoireyhtymiä aiheuttavia geenimutaatioita suomalaisessa potilasaineistossa.

Sairaudet ovat harvinaisia, mutta Suomessa niitä esiintyy poikkeavan runsaasti. Grönholm keskittyy tutkimuksessaan hankitun vastustuskyvyn synnynnäisiin ongelmiin. Tutkimuksissa saadaan myös uutta tietoa immuunijärjestelmän toiminnasta.

Grönholm palasi vuonna 2016 Suomeen kolmen vuoden postdoc -jaksolta National Institutes of Health -tutkimuskeskuksesta Yhdysvalloista. Siellä hän löysi yhteistyössä englantilaisten ja yhdysvaltalaisten tutkijoiden kanssa BACH2 -geenimutaatioiden aiheuttaman primaari immuunipuutosoireyhtymän.

Grönholm työskentelee parhaillaan dosentti Mikko Seppäsen projekteissa Helsingin yliopistossa. Tutkimus on alkuvaiheessa, mutta käsissä on jo useita potentiaalisia tautigeenikandidaatteja, joiden tutkimusta myöhemmin jatketaan ihmisen immuunijärjestelmässä. Mahdollisesti näin löydetään täysin uusia ihmisen puolustusjärjestelmään vaikuttavia geenejä.

Tutkimus edellyttää sekä immunologista että solu- ja molekyylibiologista osaamista. Erityisesti Grönholmille on postdoc -vuosien aikana kertynyt osaamista virtaussytometriasta sekä toiminnallisista kokeista T- ja B -lymfosyyteillä.

– Selvitämme Mikko Seppäsen ryhmän sekä muun muassa professori Juha Keren ja dosentti Markku Varjosalon laboratorioiden kanssa, millaisia muutoksia sekvensoinnista löytyneet geenimutaatiot aiheuttavat kyseisen geenin koodaaman proteiinin toiminnassa. Solumallit sitten osoittavat, aiheuttaako kyseinen mutaatio potilaissa havaitut solutason muutokset, Juha Grönholm kertoo.

Tulevaisuudessa tutkimusta on tarkoitus laajentaa enemmän lapsipotilaisiin.

Synnynnäistä geneettistä muutosta ei kuitenkaan vielä pystytä korjaamaan, mutta taudin syyn selviäminen on potilaille tärkeää.

– Kun tunnemme tarkan tautimekanismin, voimme kehittää kohdennettuja hoitomuotoja. Taudin periytymistavan tuntemus on myös hyödyllistä perheille, jotka aikovat hankkia lapsia. Tieto mahdollistaa lapsen varhaisen tautigeenivariantin seulonnan sekä esimerkiksi immunoglobuliinikorvaushoidon aloittamisen tai muun mahdollisen hoidon, Juha Grönholm sanoo.

Tavoitteena on nyt kasvattaa oman tutkimusryhmän kokoa ja tulevaisuudessa muodostaa siitä itsenäinen tutkimusryhmä.

Tutkijat jäljittävät harvinaisia vasta-ainepuutosgeenejä

Dosentti Mikko Seppäsen kliinisen immunologian tutkimusryhmä tutkii uusia tai Suomeen kasautuneita harvinaisia ja synnynnäisiä immuunisairauksia, jotka yleensä ovat yhden geenin perimämuutoksen aiheuttamia. Täsmähoidon kehittäminen muuttaisi merkittävästi heidän vointiaan.

Mikko Seppäsen kuusi vuotta toimineessa tutkimusryhmässä on primaarien immuunipuutosten genetiikan ja kliinisen hoidon asiantuntijoita. Ryhmä tekee tiiviisti yhteistyötä reumatologian, hematologian, gastroenterologian ja dermatologian tutkimusryhmien kanssa sekä yliopistosairaaloiden, eurooppalaisten tutkimusryhmien, solubiologien, translationaalisen lääketieteen tutkijoiden ja laboratorioimmunologien kanssa.

– Tutkimme vasta-ainepuutosta, autoinflammaatiota, autoimmuunisairauksia. Tutkittavaa riittää, sillä arvioiden mukaan uusia immuunivajegeenejä eli vasta-ainepuutosgeenejä ja niiden ilmiasuja on edelleen kuvaamatta tuhansia. Primaaristen immuunivajeiden esiintyvyys on Suomessa todettu maailman toiseksi korkeimmaksi, mutta alalta on vähän tutkimusta, Mikko Seppänen toteaa.

Seppäsen ryhmän tutkimuspotilaita on tutkittu aikaisemmin esimerkiksi kliinisellä eksomisekvensoinnilla, mutta näissä tutkimuksissa ei ole löydetty tunnettuja immuunivajegeenien selittäviä mutaatioita. Ryhmä analysoi tuloksia uudelleen tai tekee genomisekvenssoinnin, jolloin kandidaattigeeni löytyy.

Immuniteettiin vaikuttavan geenin toimintahäiriön tutkimus auttaa ymmärtämään ihmisen puolustusjärjestelmää ja sen häiriöitä myös yleisemmissä sairauksissa. Useimmissa sairauksissa voidaan todeta myös tulehdusvasteen muutos.

Toivoa harvinaisten tautien hoitoon

Seppäsen ryhmä on ollut kuvaamassa uusia sairauksia, ilmiasuja ja suomalaisen tautiperinnön sairauksia. Uusia monogeenisiä immuniteetin häiriöitä ovat TOM1- ja  STAT3-mutaatiot, HYOU1-puutos, uusia ilmiasuja CEBPE-, NFKB1– ja ADA2-mutaatiot, SLFNL1- mutaatio ja SLFN11, SLFN12, SLFN13-kopiolukumäärämuutos. Uusia suomalaisen tautiperinnön sairauksia on AICDA-kantamutaatio.

Ryhmä jatkaa intensiivistä uusien perinnöllisten immuunipuutosten tutkimista. Tutkijat ovat löytäneet suomalaisista maailman yleisintä vakavaa immuunivajetta, CVI-tautia, yli kaksi kertaa enemmän kuin muualta maailmasta.

– Työskentelemme intensiivisesti tämän taudin syyn selvittämiseksi. Lähiajan tavoitteena on lisäksi julkaista muun muassa kaksi uutta immuunivajetta. Kuvaamme myös tarkemmin NFKB1-, TMEM173- ja TNFAIP3 -mutaatioiden aiheuttamia sairauksia. Jatkamme luonnollisesti useamman uuden kandidaattigeenin tutkimusta yhteistyössä muiden ryhmien kanssa.

Jokainen uusi monogeeninen sairaus, joka johtaa potilaan tehokkaampaan kohdennettuun hoitoon, on tutkimusryhmälle suuri tyydytyksen aihe.

LT Santtu Heinosen projektissa tutkitaan lasten hengitystieinfektioita. Ryhmä selvittää, miksi RS-virus aiheuttaa hankalia infektioita juuri pikkuvauvoilla. Lisäksi pyritään tunnistamaan potentiaalisia lääke- ja rokotekehityksen kohteita.

RS-virus eli respiratory syncytial virus (RSV) aiheuttaa hankalia, usein sairaalahoitoon johtavia hengitystieinfektioita pikkuvauvoilla. RS-virusinfektioon ei ole vielä olemassa rokotteita tai lääkkeitä. Kehitysmaissa RSV aiheuttaa merkittävää kuolleisuutta.

Santtu Heinonen kertoo, että tutkimuksella halutaan saada uutta tietoa taudin immunologisista mekanismeista ja taudin vaikeusastetta pahentavista tekijöistä, jotta pystytään tulevaisuudessa kehittämään RSV:n hoitoon nykyistä tehokkaampia lääkkeitä ja rokotteita.

Tutkimus käynnistyi pilottivaiheella, jossa testattiin tutkimusmenetelmien soveltuvuutta. Tähän mennessä tutkimukseen on rekrytoitu jo yli 50 RSV-infektioon sairastunutta vauvaa. Lisäksi tutkimukseen on rekrytoitu verrokeiksi terveitä, elektiivisiin toimenpiteisiin tulevia vauvoja. Koronaviruspandemiaan liittyvien rajoitustoimien vuoksi 2020–2021 talvena RSV-epidemia jäi poikkeuksellisesti kokonaan väliin. Tutkimusta kuitenkin jatkettiin talven 2021-2022 aikana, jolloin epidemia oli poikkeuksellisen voimakas.

Akuuttivaiheen immunologisten mekanismien selvityksen jälkeen tutkijat seuraavat tutkimukseen osallistuneita lapsia ja heidän myöhempää hengitystie-elinsairastavuutta. Kontrollikäynnille lapset kutsutaan 4–6 vuoden iässä.

– Olemme todella iloisia siitä, miten myönteisesti pikkulasten vanhemmat ovat suhtautuneet tutkimukseen ja ovat innokkaasti lähteneet siihen mukaan, vaikka heidän omalle lapselleen ei tutkimuksesta suoraa hyötyä olekaan odotettavissa. Vanhemmat pitävät tärkeänä sitä, että lapsen osallistuminen tutkimukseen saattaa auttaa muita lapsia tulevaisuudessa.

Lastentautien huippuosaamista

Santtu Heinonen käynnisti tutkimuksensa vuonna 2017 Pediatric Academic track- rahoituksella ja hänelle myönnettiin tutkimuksen jatkamiseen Suomen Akatemian kliinisen tutkijan rahoitus vuosille 2019-2023. Lastentautien erikoislääkärinä HUSissa työskentevä Heinonen on tehnyt väitöskirjan lasten influenssasta ja toiminut tämän jälkeen kaksi vuotta postdoc -tutkijana Nationwide Children’s Hospitalissa, Columbuksessa, Ohiossa. Siellä hän keskittyi RSV-infektioiden immunologisiin mekanismeihin.

Tutkimuksessa hyödynnetään uutta single cell RNAseq menetelmää, jossa pystytään tutkimaan geenien ilmentymistä yksittäisen solun tasolla. Yksittäisestä näytteestä pystytään samanaikaisesti analysoimaan tuhansia soluja ja saamaan erittäin tarkka kuva elimistön puolustussolujen toiminnasta infektion aikana.

Tutkimusryhmässä on laaja-alaista osaamista lasten infektiotautien, kliinisen mikrobiologian ja immunologian osalta. Tutkimus toteutetaan yhteistyössä Eliisa Kekäläisen laboratorion kanssa (HY, translationaalisen immunologian tutkimusohjelma).

Tavoitteena on projektin laajentuessa ja aineiston keruun edetessä palkata tutkimushoitaja sekä rekrytoida mukaan väitöskirjatutkija tai tutkijoita sekä syventävien opintojen tekijöitä.

Yhteystiedot

Santtu Heinonen
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
santtu.heinonen(a)hus.fi

HUSissa lasten lääketutkimuksesta on tulossa tärkeä osa sairaalan korkeatasoista pysyvää toimintaa, ja siinä tarvitaan lastentautien eri erikoisalojen osaajien välistä kiinteää yhteistyötä.

Tutkimuksista saadaan esimerkiksi tärkeää uutta tietoa lääkkeiden tehosta eri sairauksien hoidossa sekä lääkkeiden turvallisuudesta lapsilla.

Lasten lääketutkimusta kehittää FM Pirkko Lepola HUS Lasten ja nuorten sairauksien digitaalisten ja innovaatiopalveluiden linjalla. Osa tutkimuksista on tutkijalähtöisiä akateemisia tutkimuksia ja osa lääketeollisuuden rahoittamia kliinisiä lääketutkimuksia.

Tutkimusten tarvetta lapsiväestössä on lisännyt vuonna 2007 voimaan astunut EU:n Lastenlääkeasetus. Asetus velvoittaa lääkkeitä kehittävät yhtiöt tutkimaan kaikki uudet lääkkeet myös lapsilla ja nuorilla, jos EU:n lääkeviranomaiset katsovat ne heille tarpeellisiksi ja välttämättömiksi.

Korkeatasoista tutkimusta

HUSissa suunnataan resursseja tutkimustoimintaan osallistuvien koulutukseen, ja toimintoja ohjataan toimintaohjeilla hyvän tutkimustavan noudattamiseksi (Good Clinical Practice =GCP).

Tutkimusprotokollien tieteellinen korkea taso ja soveltuvuus lapsille turvataan niin, että tutkimusten arviointi ja suunnittelu toteutetaan asiantuntijaryhmissä.

Lastenlääketutkimukset selvittävät muun muassa lääkeaineiden imeytymistä, jakaantumista elimistössä, eliminoitumista ja erittymistä pois elimistöstä (farmakokineettiset tutkimukset), selvittävät lääkkeen tehoa ja turvallisuutta (kliiniset lääketutkimukset) sekä pitkäaikaisvaikutuksia (lääketurvatutkimukset).

Lääketutkimusten toteuttamisessa otetaan jatkossa käyttöön myös nuorisopaneeli, jossa lapset ja nuoret voivat ilmaista mielipiteitään esimerkiksi tutkimustiedotteiden ymmärrettävyydestä ja tutkimustoimenpiteiden hankaluudesta.

Verkostoituminen tärkeää lasten lääketutkimuksissa

HUS on mukana lastenlääketutkimuksissa suomalaisen (FinPedMed), pohjoismaisen (NordicPedMed), ja jatkossa myös enemmän eurooppalaisen verkoston osana.

Lääketeollisuus on tehnyt jo yli tuhat Lastenlääkeasetuksen edellyttämää tutkimusohjelmaa (Paediatric Investigation Plan =PIP), jotka Euroopan Lääkevirasto on jo hyväksynyt.

Tutkimuksista on toteutunut tähän mennessä vain noin 130. Vielä toteutumatta oleviin tutkimuksiin tarvitaan Euroopassa yli 200 000 lasta. Tämä edellyttää laajoja tutkimusverkostoja, joiden kehittämiseen osallistumme merkittävällä panostuksella.

Yhteiseurooppalainen c4c-hanke

HUSin tutkijat osallistuvat toukokuussa 2018 käynnistettyyn c4c (Collaborative Network for European Clinical Trials for Children) -hankkeeseen. Sen rahoittaa IMI2 (Innovative Medicines Initiative2).

-Kehitämme koko Euroopan laajuista tehokasta ja laadukasta verkostoa, joka toimii eettisten ja viranomaismääräysten mukaisesti ja täyttää kaikki tutkimuksille säädetyt laatu- ja turvallisuusvaatimukset. HUS toimii projektissa kansallisena solmukohtana (HUB). Etsimme tapoja, jotka mahdollistavat pysyvän ja sujuvan verkoston kehittymisen. Tutkimukset palvelisivat silloin parhaiten lasten lääkehoidon tarpeita ja toisivat heille uusia innovatiivisia, tehokkaita ja turvallisia lääkkeitä nopeutetusti, Lepola kertoo.

Yhteystiedot:

Pirkko Lepola
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
pirkko.lepola(a)hus.fi

Lasten kliiniset tutkimukset (HUS)

Professori Mikko Pakarisen tutkimusryhmä tutkii lasten maksa- ja mahasuolikanavan synnynnäisiä sairauksia. Tutkijat selvittävät myös synnynnäisten ominaisuuksien merkitystä sairauksien ennusteeseen ja myöhemmin ilmenevien sairauksien syntyyn.

Tutkimusryhmässä yhdistyy sekä kokeneiden että nuorten tutkimuksesta kiinnostuneiden lastenkirurgien ja lastenlääkärien asiantuntemus. Ryhmä tekee aktiivista yhteistyötä sekä kotimaassa että kansainvälisten tutkimusryhmien kanssa.

Pakarinen toteaa, että verkostoituminen mahdollistaa nykyaikaisten analyyttisten menetelmien käytön tutkimuksessa.

Maksa- ja mahasuolikanavan sairauksien patofysiologisten ja geneettisten mekanismien tuntemus auttaa kehittämään sairauksien diagnostiikkaa, hoitoa ja seurantaa sekä myös hoitotuloksia.

– Tutkimme erityisesti suolen vaikeaa vajaatoimintaa ja siihen liittyvää maksavauriota, sappiteiden puutosta, sappiteiden ja suoliston synnynnäisiä kehityshäiriöitä ja vastasyntyneen sapen kerääntymistä maksaan sekä lasten sappikivitautia ja maksan vajaatoimintaa, Mikko Pakarinen kertoo.

Nämä sairaudet aiheuttavat edelleen merkittävää pitkäaikaista sairastuvuutta. Osaan niistä liittyy myös korkea kuolleisuus.

Uusia lääkehoitoja tutkitaan

Ryhmä on luomassa myös luotettavia ja kliiniseen käyttöön soveltuvia maksavaurion merkkiaineita. Niitä tarvitaan lasten maksa- ja sappitiesairauksien uusissa lääketutkimuksissa hoitovasteen seurantaan.

Pakarisen ryhmä osallistuu aktiivisesti kansainvälisiin kliinisiin monikeskustutkimuksiin, joissa etsitään uusia lääkehoitoja.

– Näissä tutkimuksissa on pystytty ensimmäistä kertaa farmakologisesti parantamaan suolen imeytymistoimintaa lyhytsuolipotilailla ja vähentämään suonensisäisen ravitsemuksen tarvetta.

Tutkimuksen edistysaskeleilla on Pakarisen mukaan välitön positiivinen vaikutus potilaiden hoitoon.

– Samaan aikaan olemme edistyneet sappitieatresian ja suolen vaikeaan vajaatoimintaan liittyvän maksavaurion patofysiologisten mekanismien tunnistamisessa. Tämä tarjoaa mahdollisuudet uudenlaisten ja parempien hoitojen kehittämiseen tulevaisuudessa.

Vuosina 2014–2018 ryhmä on julkaissut 80 alkuperäisartikkelia. Ryhmä raportoi tutkimustuloksistaan säännöllisesti alan kansainvälisissä kongresseissa.

Tutkimusryhmä on muodostunut vähitellen 2000-luvun aikana ja aloitti virallisesti toimintansa vuonna 2009.
Ryhmässä työskentelee useita senioritutkijoita, väitöskirjatutkijoita ja aloittelevia tutkijoita sekä syventävien opintojen suorittajia.

Robottipuku paransi CP-lasten kävelyn koordinaatiota ja teki askelluksesta 15 prosenttia taloudellisempaa. Jatkossa selvitetään pidempikestoisen robottiharjoittelun tuloksia.

Kävelyyn liittyvät ongelmat rajoittavat toimintakykyä, fyysistä aktiivisuutta ja osallisuuttta sekä heikentävät elämänlaatua.
Lasten yleisin vakava-asteisen liikuntavammaisuuden syy on CP-vamma.

– Tutkimme liikuntavammaisten lasten kävelyä ja sen kuntoutusta puettavan robotiikan avulla. Selvitämme, miksi liikuntavammaiset lapset kävelevät tietyllä tavalla ja voidaanko robotisoidulla harjoittelulla kävelyä kehittää sujuvammaksi, LitT Juha-Pekka Kulmala kertoo.

Monitieteelliseen tutkimusryhmään kuuluu tällä hetkellä kaksi biomekaniikan alan väitöskirjatutkijaa ja sosiaalipsykologian postdoc-tutkija. Tutkimusryhmän perustaminen tuli mahdolliseksi vuonna 2021 opetus- ja kulttuuriministeriön 3-vuotisella rahoituksella. Syyskuussa 2022 tutkimusryhmä kasvaa Suomen Akatemian myöntämän 5-vuotisen rahoituksen myötä. 

Ohjattu robottipuku teki kävelystä taloudellisempaa

Avustavaa robotiikkaa, kuten eksoskeletoneja ja eksosuit-teknologiaa, käytetään tällä hetkellä etupäässä terapiassa. Teknologian kehittyessä puettavasta robotiikasta on tulevaisuudessa yhä enemmän apua myös päivittäisessä liikkumisessa.   

Poikkeavan kävelyyn liittyvien neuraalisten ja biomekaanisten syiden yhä parempi ymmärtäminen auttaa kehittämään tehokkaampia hoitomuotoja. Kuntoutusrobotiikka on tulevaisuudessa yksi varteenotettava vaihtoehto kävelykyvyn parantamiseksi. Pilottitutkimuksessa havaittiin (Thurston ym. 2021), että CP-lasten kävelyn koordinaatiota saadaan ohjattua robottipuvulla niin, että kävelystä tulee 15 prosenttia taloudellisempaa. Jatkossa selvitetään, millaisia vaikutuksia pidempikestoisella robottiharjoittelulla saadaan aikaan.

Tutkimushankkeen taustalla on Juha-Pekka Kulmalan vuonna 2018 tekemä post-doc-vierailu Harvard Biodesign laboratorioon, joka on yksi puettavan robotiikan johtavia tutkimuslaboratorioita. Pian vierailun jälkeen HUS liikelaboratorioon hankittiin ensimmäisen sukupolven exosuit-nilkkarobotti ja Maxwell Thurstonin pilottihankkeen tulosten perusteella voitiin aloittaa isompi, parhaillaan meneillään oleva tutkimushanke.

Yhteystiedot

Juha-Pekka Kulmala, kliinisen biomekaniikan dosentti
HUS Liikelaboratorio, Uusi lastensairaala
juha-pekka.kulmala(a)hus.fi

Linkkejä tutkimuksiin:
Thurston M, Kulmala JP, Nurminen J, Avela J. Beyond orthoses: Using an exosuit to enhance the walking pattern of patients with unilateral Cerebral Palsy. Gait & Posture 2021;90: 271-273.

Kulmala JP, Haakana P, Nurminen J, Elina Y, Niemelä T, Marttinen-Rossi E, Mäenpää H, Piitulainen H.  A test of the effort equalization hypothesis in children with cerebral palsy who have an asymmetric gait.  PLoS ONE 2022: 17(1): e0262042

Piitulainen H, Kulmala JP, Mäenpää H, Rantalainen T. The gait is less stable in children with cerebral palsy in normal and dual-task gait compared to typically developed peers. J Biomech. 2021;117:110244.

Lastenneurologian dosentti Tuula Lönnqvistin johtama NEUROCHILD -tutkimusryhmä tutkii lapsuuden vaikeita eteneviä aivotauteja ja neuromuskulaaritauteja. Geneettisten syiden ja tautimekanismien tutkimuksella pyritään parantamaan tautien diagnostiikkaa ja hoitoja.

Tutkimusryhmässä on laajaa lastenneurologista osaamista sekä vahvaa molekyyligeneettistä osaamista erityisesti ataksiasta, mitokondriotaudeista ja muista neurometabolisista sairauksista sekä neuromuskulaaritaudeista, kuten neuropatiasta.

Tutkimus alkoi jo 1980-luvulla yhteistyössä perustutkijoiden, kuten Anu Wartiovaaran ja kliinisten yhteistyökumppanien, kuten Anders Paetaun kanssa.

– Yhteistyökumppaneitamme ovat kansallisesti arvostetut neuropatologian, -fysiologian ja radiologian asiantuntijat. Teemme translationaalista yhteistyötä perustutkijoiden kanssa Helsingin yliopistossa sekä kansainvälisesti MCRN:n (Mitochondrial Clinical Research Network) ja Christopher Carrollin (St George’s, University of London) kanssa, Tuula Lönnqvist toteaa.

Uusia tautigeenejä paikannettu

Neurogenomics-akatemiaprojekti tuottaa tietoa eksomisekvensoinnin hyödyllisyydestä ja kustannustehokkuudesta vaikeissa neurologisissa sairauksissa. Uudella tutkimusmenetelmällä voidaan määrittää perimän kaikkien geenien emäsjärjestys.

Lönnqvist kertoo, että uuden menetelmän ansiosta useat kymmenet erilaisia harvinaissairauksia sairastavat potilaat ovat jo saaneet tarkan diagnoosin.

– Tavoitteenamme on uusilla geeniteknologisilla sovelluksilla löytää mahdollisimman monen sairauden tarkka geneettinen diagnoosi ja tunnistaa niiden luonnollinen kulku. Sairauksien syiden ja kehityksen selvittäminen auttaa meitä tarjoamaan tulevaisuudessa potilaille uudenlaisia hoitokokeiluja ja -tutkimuksia.

Kansainvälisessä yhteistyössä on jo paikannettu uusia tautigeenejä ja kehitetty uusia diagnostisia menetelmiä, kuten geenipaneelia ja seerumimarkkeria.

Tutkijat ovat myös selvittäneet yhden suomalaiseen tautiperintöön kuuluvan sairauden, IOSCA-taudin geenitaustan. IOSCA aiheuttaa varhain alkavan liikunnan haparoinnin, ataksian ja etenevän ääreis- ja keskushermoston rappeutumisen.

– Harvinaisia sairauksia sairastavien lasten tulevaisuuden kannalta on äärimmäisen tärkeää saada oireille mahdollisimman tarkka diagnoosi. Se mahdollistaa yksilöllisen, oikeaan hoitoon pääsyn ja perinnöllisyysneuvonnan.

Yhteystiedot

Tuula Lönnqvist
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
tuula.lonnqvist(a)hus.fi

Pirjo Isohanni
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
pirjo.isohanni(a)hus.fi

Professori Sampsa Vanhatalon monialainen tutkimusryhmä tutkii BABA-keskuksessa (BAby Brain Activity) aivojen varhaista toiminnallista kehitystä. Miten vauvaiän sairaudet aiheuttavat kehityksen häiriöitä ja miten hoidot vaikuttavat aivojen kehitykseen?

BABAn tutkimustyötä hyödynnetään jo nyt useiden suomalaisten ja kansainvälisten lääketieteellisten yritysten laitekehityksessä.

Vuonna 2018 käynnistyneessä monen toimijan yhteistyöhankkeessa syntyy jo vauvoille älyvaatteita.

– Kehitämme imeväisikäisen diagnostiikkaan ja hoitoon soveltuvia älyvaatteita, kuten kertakäyttöisiä EEG-myssyjä, unta seuraavia housuja ja älypotkupukuja. Suomen Akatemia, Lastentautien tutkimussäätiö sekä Aivosäätiö tukevat hanketta, Sampsa Vanhatalo kertoo.

BABAan viitataan myös säännöllisesti aivojen toiminnallisen tutkimuksen kansainvälisenä keskuksena. BABAn tutkijat ovatkin mukana useissa kansainvälisissä monikeskushankkeissa Euroopassa, Yhdysvalloissa ja Australiassa.

Sampsa Vanhatalo haki vauhtia BABA-keskuksen perustamiseen Australiasta, Brisbanen yliopistosairaalan vauvatutkimuskeskuksesta. Palattuaan Suomeen hän perusti Lastentautien tutkimuskeskuksen yhteyteen BABA-keskuksen vuonna 2013. Se kokoaa yhteen vauvojen aivotoimintaa tutkivat ryhmät HUSissa ja Helsingin yliopistossa.

– Olemme kehittäneet vauvojen aivotoimintaa mittaavan elektroenkefalografian (EEG) ja uudenlaisia matemaattisia analyysimenetelmiä. Teho-osastolla voidaan tämän ansiosta mitata monikanavaisesti vauvan aivoja tai vastasyntyneellä voidaan arvioida matemaattisesti aivoalueiden välistä keskustelua.

Tutkimusryhmä on kehittänyt myös useita koneoppimiseen perustuvia menetelmiä EEG-signaalin automaattiseen analyysiin. Uudet menetelmät pystyvät jo tunnistamaan EEG-signaalista epilepsiakohtauksia sekä arvioimaan lapsen aivokuoren toiminnallista kypsyyttä (Functional Brain Age).

Silmänliikekamera seuraa kehitystä

Vanhatalon tutkimusryhmä on pystyttänyt ensimmäisen sairaalaympäristöön sovelletun laitteiston, jolla arvioidaan imeväisen kognitiivista kehitystä silmänliikekameran avulla.

Ryhmä haluaa vaikuttaa kliinisiin hoitokäytäntöihin keksimällä uudenlaisia tutkimusmenetelmiä ja ratkaisuja.

– Yksi tällainen on tekoälyyn perustuva vauvan aivosähkökäyrää ja hengitystä seuraava mittausmenetelmä. Se voidaan liittää osaksi teho-osaston seurantalaitteita tai sitä voidaan käyttää uusien lääkitys- ja hoitomuotojen tutkimuksessa.

Parhaillaan Vanhatalon tutkimusryhmällä on kehitteillä silmänliikekameran välityksellä toimiva imeväisikäisen ja esikouluikäisten kognitiivinen testipatteri, joka soveltuisi myös laajaan käyttöön.

BABAn yhteydessä toimii noin 30 tutkijaa ja neljä tutkimushoitajaa. Ryhmän jäsenet ovat koulutukseltaan eri alojen lääkäreitä, insinöörejä, fyysikoita, matemaatikoita ja psykologeja sekä näiden alojen opiskelijoita.

Yhteystiedot

Sampsa Vanhatalo
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
sampsa.vanhatalo(a)helsinki.fi
www.babacenter.fi

Professori Leena Haatajan johtama seitsemän itsenäisen ja monialaisen ryhmän Neo-Neuro -tutkimusverkosto selvittää sikiöaikaisten ja vastasyntyneiden riski- ja suojaavien tekijöiden vaikutusta lapsen neurologiseen pitkän ajan ennusteeseen.

Sikiöaikaisia ja neonataalisia lapsen neurologiseen pitkäaikaisennusteeseen vaikuttavia riskitekijöitä ovat keskosuus, aivoverenvuodot, hapenpuute ja inflammaatio. Suojaavia tekijöitä ovat geneettiset mekanismit ja varhainen vuorovaikutus.

– Kertyvän tutkimusnäytön perusteella voimme antaa mahdollisimman täsmällistä tietoa ennusteesta kehitysriskissä olevien vastasyntyneiden lasten vanhemmille, hankejohtaja Leena Haataja toteaa.

Neo-Neuro kehittää lapsen toimintakyvyn arviointiin menetelmiä, joiden avulla voitaisiin mahdollisimman varhain diagnosoida neurologisista ongelmista kärsivät lapset.

– Pystymme tähän tarkoitukseen kehittämiemme herkkien ja validoitujen menetelmien avulla kohdentamaan yhteiskunnan resursseja vaativat tuki- ja kuntoutustoimenpiteet paremmin juuri niihin lapsiin, jotka ovat suurimmassa kehitysriskissä, Haataja toteaa.

Hän kertoo, että tutkimusten mukaan jo ennen kuuden kuukauden ikää aloitetulla kuntoutuksella voidaan saavuttaa merkittävästi parempi itsenäinen toimintakyky lapsella, jolla on CP-vamma.

Kuntoutuksen laadunvalvonta ja interventiotutkimukset edellyttävätkin tutkimus- ja hoitoprosessien kansallista yhtenäistämistä.

– Kehitämme myös menetelmiä, jotka mahdollistavat neurologisesti vammautuneen lapsen oman näkemyksen aktiivisen huomioonottamisen kuntoutuksessa. Kuntoutus, joka on lapselle itselleen merkityksellistä ja tavoitteellista, on myös teoreettisesti tehokkainta positiivisen pitkäkestoisen muutoksen aikaansaamiseksi.

Pikkukeskosten pitkäaikaisseurantaa

Neo-Neuro -yhteistyöverkosto on saanut kansainvälistä huomiota pikkukeskosten kehityksen riskitekijöiden ja suojaavien tekijöiden laaja-alaisesta pitkäaikaisseurantatutkimuksesta (PIPARI) ja CP-vamman varhaiseksi toteamiseksi kehitetyn HINE-menetelmän sekä tutkimusnäyttöön perustuvien CP-vamman arviointimenetelmien integroinnista kliiniseen potilastyöhön.

– Laajaa kiinnostusta on myös herättänyt kansalliseen aineistoon perustuva tutkimus, jossa osoitimme vastasyntyneen matalien Apgar-pisteiden olevan väestötasolla yhteydessä myöhempiin vaikea-asteisiin neurologisiin pitkäaikaissairauksiin.

Haataja kertoo, että seuraava suuri tavoite on kehittää koneoppimiseen perustuvia liikeanalyysimenetelmiä, joita voisi tulevaisuudessa käyttää ensimmäisen ikävuoden aikana kliinistä diagnostiikkaa täydentävinä tutkimuksina sekä kuntoutuksen vaikuttavuustutkimuksissa.

Hankejohtajalla on 11 väitöskirjatyöntekijää, joista neljä työskentelee keskosten kehitysseurantahankkeessa, kaksi BABA-keskuksen (BAby Brain Activity) hankkeissa ja viisi kunkin väitöskirjatyöntekijän tutkimusaiheen ympärille muodostuneessa itsenäisessä 3–10 hengen tutkimusryhmässä.

Tutkimushankkeiden välinen yhteistyö rakentuu väitöskirjatyöntekijöiden ja post doc -tutkijoiden ohjauksen, yhteisten tutkimushankkeiden ja yhteisen osarahoituksen kautta. Neo-Neuro -verkosto on rakentunut viimeisen 18 vuoden kuluessa.

Yhteistyöhankkeissa on edustettuna useita lääketieteen erikoisaloja (lastenneurologia, lastentaudit, neonatologia, neuroradiologia, kliininen neurofysiologia, naistentaudit).

Tutkimusverkostossa on mukana myös psykologeja ja neuropsykologeja, fysioterapeutteja, toimintaterapeutti, fyysikkoja, insinöörejä, statistikkoja ja sairaanhoitajia.

Yhteystiedot
Leena Haataja
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
leena.haataja(a)hus.fi

Linkkejä tutkimuksiin
www.utu.fi/pipari

Prediction of neuromotor outcome in infants born preterm at 11 years of age using volumetric neonatal magnetic resonance imaging and neurological examinations. Dev Med Child Neurol 2016; 58:721-27.

Multiprofessional evaluation in clinical practise: establishing a core set of outcome measures for children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017; 59: 322-28.

Low Apgar scores at both one and five minutes are associated with long-term neurological morbidity. Acta Paediatr. 2018 Jun;107(6):942-951.

Lastenneurologi Tarja Linnankiven tutkimusryhmä kartoittaa epilepsiaa aiheuttavia geenimuutoksia. Ryhmä etsii myös keinoja tunnistaa harvinaista monielinsairautta, CRMCC:tä nykyistä nopeammin.

Tutkimuksissa hyödynnetään geenitutkimuksen uusimpia menetelmiä.

HYKSin Lasten epilepsiayksikössä toimiva ryhmä tutkii epilepsian perintötekijöitä yhteisprojektissa professori Anna-Elina Lehesjoen tutkimusryhmän (Folkhälsanin tutkimuslaitos ja Helsingin yliopisto) kanssa. Yhteistyö alkoi jo 1990-luvulla, jolloin ensimmäiset epilepsiageenit tunnistettiin.

Tutkimus kokoaa tietoa eri geenivirheiden aiheuttamien epilepsioiden luonteesta, hoitovasteesta ja ennusteesta.

Linnankiven tutkimusryhmä suuntautuu aktiiviseen kansainväliseen yhteistyöhön, joka on erityisen tärkeää tutkittaessa harvinaisia epilepsiaoireyhtymiä. Ryhmä osallistuu muun muassa maailman suurimpaan epilepsian geenitutkimusprojektiin, EPI25 -tutkimukseen.

– Tutkimusprojektissa yli 60 lasta on saanut spesifisen geenidiagnoosin. Geenisyyn määrittäminen on tärkeää, koska se voi vaikuttaa epilepsian oikean lääkehoidon tai muun hoitomuodon valintaan ja voi myös mahdollistaa tarkan perinnöllisyysneuvonnan. Pitkällä aikavälillä geenitaustan ymmärtäminen luo mahdollisuuksia kehittää täsmähoitoja erilaisille tautimuodoille, Tarja Linnankivi sanoo.

CRMCC:n arvoitus

Linnankiven tutkimusryhmä selvittää myös harvinaisen monielinsairauden, CRMCC:n (cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts) arvoitusta.

Tässä aivojen ja silmien mikroverisuonten poikkeavuudessa aivoihin syntyy kalkkiutumia ja onteloita.

Suomessa CRMCC:tä esiintyy yleisemmin kuin muualla maailmassa. Taudin oireiden ja löydösten kartoittaminen alkoi 2000-luvun alussa.

– Sittemmin on ilmennyt, että kyseessä on monielinsairaus, johon liittyy aivo- ja silmälöydösten lisäksi muun muassa sikiökautinen kasvuhäiriö, poikkeava luuston rakenne, suolistoverenvuotoja ja verenkuvan poikkeavuuksia, Linnankivi kertoo.

Tutkimusryhmä löysi taudin aiheuttavan CTC1-geenin virheen vuonna 2012 samanaikaisesti englantilaisen tutkimusryhmän kanssa.

Tauti on peittyvästi periytyvä ja ilmenee yleensä lapsuusiällä, mutta taudista on löytynyt myös lievempiä muotoja, joissa oireet alkavat aikuisiällä.

– Monet taudin ilmentymät, kuten verenkuvan poikkeavuudet sekä maksan ja munuaisten toimintahäiriöt, tunnetaan vielä puutteellisesti ja niiden osalta tutkimuksemme jatkuu.

Linnankiven ryhmän tutkimus auttaa tunnistamaan CRMCC-taudin nopeammin, jolloin siitä aiheutuvaa haittaa, kuten näön heikkenemistä ja suolistoverenvuotoja voidaan paremmin vähentää. Pitkän ajan tavoitteena on hidastaa taudin etenemistä.

CRMCC-projektissa on mukana lastenneurologian, useiden muiden lastentautien alojen ja kuvantamisen asiantuntijoita. Yhteistyötä tehdään myös silmätautien klinikan professori Tero Kivelän tutkimusryhmän ja aikuisten potilaiden osalta hematologi, dosentti Ulla Wartiovaara-Kautton tutkimusryhmän kanssa. Molekyyligeneettisistä tutkimuksista vastaa professori Anna-Elina Lehesjoen tutkimusryhmä (Folkhälsanin tutkimuslaitos ja Helsingin yliopisto).

Yhteystiedot

Tarja Linnankivi
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
tarja.linnankivi(a)hus.fi

Linkit epilepsian geenitutkimuksiin:

Defining the phenotypic spectrum of SLC6A1 mutations. Epilepsia. 2018 Feb;59(2):389-402. doi: 10.1111/epi.13986.

Dravet syndrome: New potential genetic modifiers, imaging abnormalities, and ictal findings. Epilepsia. 2013 Sep;54(9):1577-85. doi: 10.1111/epi.12256.

SCN2A mutation associated with neonatal epilepsy, late-onset episodic ataxia, myoclonus, and pain  Neurology. 2010 Oct 19;75(16):1454-8. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f8812e.

Linkit CRMCC-tutkimuksiin:

Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts. Neurology 2006;67;1437-1443.

Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts: characterization of the skeletal phenotype. Am J Med Genet A. 2011 Jun;155A(6):1322-8. doi: 10.1002/ajmg.a.33994.

Mutations in CTC1, encoding the CTS telomere maintenance complex component 1, cause cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts. Am J Hum Genet. 2012 Mar 9;90(3):540-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.02.002.

Hankejohtaja Mari Videmanin tutkimusryhmän jäseniä yhdistää vahva tahto ymmärtää vauvojen aivojen kehitystä. Miten sikiöaikainen lääkealtistus vaikuttaa kehittyviin aivoihin ja lapsen myöhempään kehitykseen?

Tutkimuksissa selvitetään epilepsia- ja masennuslääkkeiden vaikutuksia vauvojen aivojen toimintaan kliinisen neurofysiologian, psykologian, psykiatrian, lastentautien ja lastenneurologian arviointimenetelmin.

AED -tutkimushankkeessa on havaittu, että epilepsialääkkeille altistuneiden vastasyntyneiden aivojen sähköinen toiminta ja lapsen kehitys imeväisiässä eroavat samanikäisten verrokkilasten toiminnasta.

– Erot sikiöaikana epilepsialääkkeille altistuneilla verrattuna verrokkilapsiin ovat nähtävissä jo imeväisiässä. Havaintomme ovat vahvistaneet nykykäsitystä raskaudenaikaisesta epilepsian hoidosta. Hoito on tärkeää sekä äidin että vauvan terveydelle, mutta jo raskautta suunnitellessa tulisi miettiä tarkoin sopiva ja mahdollisimman turvallinen lääkitys sekä äidin että vauvan kannalta, Videman selvittää.

Tutkimusryhmä on lisäksi osa kansainvälistä EURAP-rekisteritutkimusta (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy), jossa on mukana jo 42 maata ja yli 700 yhteistyötahoa.

NCEP (Neurocognitive Extension Protocol) -jatkotutkimuksessa arvioidaan sikiöaikaisen epilepsialääkealtistuksen neurokognitiivisia pitkäaikaisvaikutuksia 6–7 vuoden iässä.

Miten masennuslääkealtistus vaikuttaa?

RaMaVa -tutkimushankkeessa on havaittu masennuslääkkeille (SRI- eli serotoniinin takaisinoton estäjät -lääkkeille) altistuneilla vastasyntyneillä aivosähkötoiminnan muutoksia. Ne olivat lieviä, eikä toistaiseksi vielä tiedetä niiden merkitystä lapsen aivojen myöhemmälle kehitykselle.

– Havaintomme vahvistavat nykykäsitystä raskaudenaikaisen masennuksen hoidosta ja ovat olleet muokkaamassa Käypä hoito -suositusta. Raskaudenaikaisen masennuksen hoito on tärkeää sekä äidin että vauvan terveydelle. Terapia ja muut lääkkeettömät hoidot ovat odotusaikana ensisijaisia, mutta vaikeassa masennuksessa lääkkeet voivat olla tarpeen.

Tutkimukset lisäävät tietoa aivojen kehitykseen ja toimintaan vaikuttavista tekijöistä. Tavoitteena on myös kehittää uusia kajoamattomia menetelmiä, joiden avulla olisi mahdollista jo vastasyntyneisyyskaudella tai imeväisiässä todeta tai ennustaa kehityksellisiä haasteita ja mahdollistaa varhainen tuki sitä tarvitseville.

Seurantatutkimukset meneillään

Epilepsia- ja masennuslääkealtistuksen seurantatutkimuksissa selvitetään, liittyvätkö vastasyntyneisyyskaudella todetut muutokset aivojen sähköisessä toiminnassa myöhempään oppimiskykyyn tai mahdollisesti kehityksen erityispiirteisiin. Tutkijat selvittävät myös, liittyykö lapsen neurokognitiivisiin taitoihin aivosähköistä toimintaa mittaavia biomarkkereita kuuden vuoden iässä. Osa tutkimuslapsista on jo saavuttanut 6–7 vuoden tutkimusiän.

– Uskomme, että tutkimustieto auttaa tulevaisuudessa raskautta suunnittelevien epilepsiaa tai masennusta sairastavien naisten lääkitysvalinnan suunnittelua nykyistä turvallisemmaksi. Tutkimuksista on hyötyä myös, kun selvitetään aivojen sähköisen toiminnan mekanismeja oppimisessa ja arviointimenetelmien kehittämistä osana oppimisvaikeuksien diagnostiikkaa.

Videmanin tutkimusryhmä on osa kansainvälistä HYKS Lasten ja nuorten sairauksien ja Helsingin yliopiston BaBa (BAby Brain Activity) tutkimuskeskusta. Ryhmä tekee tiivistä yhteistyötä Aalto Yliopiston insinööritieteiden ja Tampereen Yliopiston psykologian laitoksen kanssa. Työryhmässä on tutkijoita kaikilta näiltä tieteenaloilta. Ryhmä on toiminut vuodesta 2010 lähtien.

Yhteystiedot

Mari Videman
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
mari.videman(a)hus.fi

Linkkejä

http://www.babacenter.fi/index.php

Lastenneurologian erikoislääkärit Kirsi Mikkonen ja Tarja Linnankivi tutkivat lapsen ensimmäisen elinvuoden aikana alkavaa epilepsiaa, sen syitä ja vaikutuksia lapsen kehitykseen. Tutkimus keskittyy vauvaiän vaikeaan epilepsiamuotoon, infantiilispasmioireyhtymään.

Tutkimusryhmään kuuluu lastenneurologian, kliinisen neurofysiologian, neonatologian, silmätautien, radiologian, molekyyligenetiikan ja lasten neuropsykologian asiantuntijoita. Ryhmä tekee myös kansallista ja kansainvälistä yhteistyötä.

Tutkimus tuottaa uutta tietoa vauvaiän epilepsioiden syistä, pitkäaikaisennusteesta ja mahdollisuudesta ennakoida tai estää epilepsian puhkeamista.

Epilepsian mahdollista perinnöllistä syytä voidaan nykyisin selvittää uusimmilla geneettisillä tutkimusmenetelmillä. Tutkijat seuraavat vauvojen kehitystä ja etsivät uusia menetelmiä, joiden avulla olisi mahdollista tunnistaa kehitysriskissä olevat lapset hyvin varhaisessa vaiheessa.

Voidaanko vaikeaa tautia estää?

Ensimmäinen osa projektista käynnistyi vuonna 2017.
Tutkijat seuraavat vauvaiällä epilepsiaan sairastuneita lapsia kahden vuoden ikään saakka.

Infantiilispasmien estoa tutkiva projekti alkaa vuoden 2018 kuluessa. Siinä lapsia seurataan seitsemän vuoden ikään saakka.

– Seuraamme EEG-tutkimuksin aivosähkötoimintaa lapsilla, joilla tiedetään olevan kohonnut riski infantiilispasmien kehittymiseen. Tutkimme, voiko infantiilispasmioireyhtymän puhkeamista estää vigabatriinilääkityksellä ja parantaako ennakoiva hoito lasten myöhempää kehitystä. Selvitämme myös, onko vauvaiässä vigabatriinihoitoa saaneilla lapsilla todettavissa näköön liittyviä haittavaikutuksia myöhemmin kouluiässä, tutkijat kertovat

Tutkimuksessa arvioidaan uusien geenitutkimusmenetelmien hyötyä ja kustannustehokkuutta diagnostiikassa. Tutkimus tuottaa tietoa myös vigabatriinilääkityksen näkökenttäsivuvaikutusten yleisyydestä.

Yhteystiedot

Kirsi Mikkonen
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
kirsi.h.mikkonen(a)hus.fi

Tarja Linnankivi
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
tarja.linnankivi(a)hus.fi

Professori Eeva Arosen laaja-alainen tutkimusryhmä tutkii lapsen mielenterveyteen vaikuttavia monia tekijöitä. Tavoitteena on parantaa lasten psyykkisten häiriöiden ehkäisyä, arviointia, diagnostiikkaa ja hoitomenetelmiä.

Tutkimusryhmässä on lääketieteen, psykologian, kasvatustieteen, biologian, farmakologian osaamista. Ryhmä on muodostunut eri tutkimusprojekteissa viimeisen viiden vuoden aikana.

– Lapsen mielenterveys rakentuu kehittyvien aivojen ja myönteisten vuorovaikutuskokemusten pohjalta. Ympäristö muokkaa aivojen kehitystä jo raskauden aikana ja lapsen koko kasvun ja kehityksen aikana. Lapsen mielenterveyden edistäminen on tärkeää, koska tiedämme, että lapsuusiän kehityskulut ennustavat usein aikuisuuden terveyttä tai sairautta, Eeva Aronen toteaa.

Tutkimuksissa selvitetään, mikä merkitys unella, stressillä ja toiminnanohjauksella on lasten mielenterveyteen. Ryhmä tutkii myös lasten käytöspulmia ja niihin vaikuttavia tekijöitä sekä kehittää interventiomallia käytöshäiriöiden hoitoon. Lasten psyykenlääkkeiden käyttöä tutkitaan myös.

Unen ja stressin merkitys käyttäytymiseen

Unen ja stressin merkityksestä käyttäytymiseen, mielialaan ja toiminnanohjaukseen koululaisilla ja lastenpsykiatrisilla potilailla on jo saatu tuloksia.

– Olemme raportoineet tuloksia myös toiminnanohjauksen taitojen, kuten tarkkaavaisuus, työmuisti, inhibitiokyky, merkityksestä kouluikäisten lasten psyykkisissä oireissa sekä unen ja stressikokemusten vaikutuksesta lasten ja nuorten psyykkiseen oireiluun.

Jatkotutkimuksen aiheita on jo löytynyt.

– Havaitsimme tutkimuksissamme, että alle kouluikäisillä lastenpsykiatriseen arvioon tulevilla lapsilla on paljon toiminnanohjauksen puutteita ja uniongelmia, joilla on merkitystä lasten oirekuvaan. Kouluikäisillä lapsilla kielteiset kokemukset ja kyselylomakkeilla tai sydämen sykevaihtelulla arvioitu stressi olivat merkittäviä lapsen oirekuvan kannalta.

Aronen kertoo, että nämä löydökset aktivoivat ryhmää edelleen kehittämään uusia toiminnanohjauksen arviointimenetelmiä lapsille, tutkimaan lisää lapsen ja vanhemman stressin vaikutusta lapsen psyykkiseen oireiluun sekä kehittämään uusia tuki-ja hoitomuotoja lasten psyykkisten häiriöiden ehkäisyyn ja hoitoon. 

Yhteystiedot

Eeva Aronen
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
eeva.aronen(a)hus.fi

Teivaanmäki S, Huhdanpää H,  Kiuru N, Aronen ET,  Närhi V, Klenberg L. Heterogeneity of executive functions among preschool children with psychiatric symptoms European Child & Adolescent. Psychiatry 2020.

Maasalo K, Lindblom J, Kiviruusu O, Santalahti P, Aronen ET.  Longitudinal associations between inhibitory control and externalising and internalising symptoms in school-aged children. Development and Psychopathology 2020;1–13.

Vuori M, Martikainen JE, Koski-Pirilä A, Sourander A, Puustjärvi A, Aronen ET, Chudald R, Leena K. Saastamoinen L. Children’s Relative Age and ADHD Medication Use: A Finnish Population-Based Study. Pediatrics 2020:146.

Varimo E, Saastamoinen L, Rättö H, Mogk H, Aronen ET. New Users of Antipsychotics among Children and Adolescents in 2008-2017: a Nationwide Register Study. Front. Psychiatry 2020;11:316.

Huhdanpää H, Moralez-Munoz I, Aronen ET, Pölkki P, Saarenpää-Heikkilä O, Kylliäinen A, Paavonen JE. Prenatal and Postnatal Predictive Factors for Child´s Inattentive and Hyperactive Symptoms at age 5 years:  The Role of Early Family-related Factors. Child Psychiatry & Human Development. 2021;52:783–799.

Karjalainen P, Kiviruusu O, Santalahti P, Aronen ET.  Parents’ perceptions of a group-based parenting program in families with child protection and other family support services in a real-life setting. Child & Family Social Work. 2020; 1-12.

Karjalainen P., Santalahti P., Aronen E.T. & Kiviruusu O. Parent- and teacher-reported long-term effects of parent training on child conduct problems in families with child protection and other support services: a randomized controlled trial. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2021;15:7.  

Backman H, Laajasalo T, Jokela M, Aronen ET. Parental warmth and hostility and the development of psychopathic behaviors: A longitudinal study of young offenders. Journal of Child and Family Studies. 2021;30:955-965.

Varimo E, Aronen ET, Mogk H, Rättö H, Saastamoinen LK. Antipsychotic Treatment Duration in Children and Adolescents: A Register-Based Nationwide Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2021;6:421-429.

Vuori M, Sourander A, Aronen ET, Kronström K, Saastamoinen LK. Relative Age and the Use of Second-Generation Antipsychotics from 7 to 17 Years of Age: A Population-Based Register Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2021 Oct 7.

Seesjärvi E, Puhakka J, Aronen ET, Lipsanen J, Mannerkoski M, Hering A, Zuber S, Kliegel M, Laine M, Salmi J. Quantifying ADHD symptoms in open-ended everyday life contexts with a new virtual reality tool. Journal of Attention Disorders, in press.

FacebookTwitterLinkedInJaa

Dosentti Juulia Paavosen tutkimusryhmä tutkii pienten lasten unta, unirytmin ja unen laadun kehitystä. Lapsen varhaisvaiheen unesta on tehty vähän pitkittäistutkimusta, vaikka pienten lasten univaikeudet ovat hyvin yleisiä.

Tutkijoiden tavoitteena on parantaa lasten unihäiriöiden seulontaa ja hoitoa.

– Pyrimme selvittämään, miten paljon lapsilla on unihäiriöitä ja mitkä tekijät vaikuttavat niiden esiintyvyyteen. Haluamme kehittää lasten unihäiriöiden seulontaa ja hoitoa, Juulia Paavonen toteaa.

Unta tutkitaan myös lapsen varhaisen psykososiaalisen kehityksen kannalta. Tutkijoita kiinnostaa myös se, miten unihäiriöt mahdollisesti ennustavat tarkkaavuuden tai käyttäytymisen säätelyn häiriöitä myöhemmässä iässä.

Erilaiset unihäiriöt ovat tutkimuksen mukaan hyvin yleisiä varhaislapsuudessa ja vähenevät hitaasti kahden vuoden ikää kohti.

Uutta tietoa on saatu perheen arkisten tapojen ja tottumusten yhteydestä parempaan unen laatuun. Esimerkiksi säännöllisistä iltarutiineista näyttää olevan hyötyä lapselle jo hyvin varhaisessa vaiheessa.

Toisinaan univaikeudet liittyvät geneettisiin piirteisiin tai temperamenttipiirteisiin.

– Perheen tottumuksilla on kuitenkin merkitystä. Kaikkia lapsia, joilla on uniongelmia, voidaan auttaa nukkumaan paremmin paneutumalla siihen, millainen arki parhaiten tukisi juuri tämän lapsen nukkumista, Juulia Paavonen huomauttaa.

Pienten herättelijöiden vanhempia voi rauhoittaa tutkimuksesta saatu tieto siitä, että varhaislapsuuden yöheräily ei liity heikompaan kognitiiviseen kehitykseen kahden vuoden iässä.

Onko tyttöjen ja poikien unella eroja?

Paavosen ryhmä keskittyy epidemiologisessa tutkimuksessa selvittämään eri unihäiriöiden esiintyvyyttä ja niihin vaikuttavia riskitekijöitä. Tulossa on tietoa unihäiriöiden (nukahtamisvaikeudet, yöheräily, unen määrä) esiintyvyyksistä tytöillä ja pojilla kahden ensimmäisen elinvuoden aikana.

Myöhemmin pitkittäistutkimuksessa selvitetään sitä, millaisiin lasten uniongelmiin pitäisi tarjota hoitoa mahdollisimman aikaisessa vaiheessa ja millaiset unihäiriöt ovat ohimeneviä pulmia.

Lapsiperheitä saattaa helpottaa jo tieto unen ongelmien yleisyydestä ja siitä, mitä voidaan pitää lapsen normaalina unirytmin kehittymisenä. Tutkimustiedolla halutaan myös rauhoittaa, sillä liikkeellä voi olla virheellisiä käsityksiä, jotka eivät perustu tutkimustietoon. Nämä ovat usein ääriesimerkkejä vaikkapa harvinaisen hyvin tai erityisen huonosti nukkuvista lapsista.

Tutkimustieto tukee myös neuvoloiden työtä lasten oireiden tunnistamisessa ja perheiden neuvonnassa. Tutkimustulosten perusteella tuotetaan aikanaan tietoiskuja, hoito-ohjeita ja materiaalia perheiden ja ammattilaisten saataville esimerkiksi Mielenterveystalon sivuille.

– On hyvin rohkaisevaa meille tutkijoille kuulla, miten monet perheet ovat olleet tyytyväisiä mahdollisuudestaan osallistua tärkeäksi kokemaansa tutkimukseen. He ovat jaksaneet vastata pitkiin kyselyihimme useita kertoja. Tästä ainutlaatuisesta aineistosta saamme arvokasta tietoa monista lasten hyvinvointiin vaikuttavista tekijöistä.

Juulia Paavosen tutkimusryhmään kuuluu väitöskirjatutkijoita, postdoc -tutkijoita sekä opinnäytetyön tekijöitä.

Ryhmässä on pediatriaan, psykiatriaan, lastenpsykiatriaan, lastenneurologiaan ja naistentauteihin erikoistuvia ja erikoistuneita lääkäreitä sekä perusopintojaan suorittavia lääketieteen kandidaatteja. Mukana on myös psykologian ja sosiaalipsykologian tutkijoita. Ryhmä tekee aktiivisesti yhteistyötä monen alan erityisosaajien kanssa.

Ryhmä on muotoutunut vähitellen vuoden 2010 jälkeen, jolloin aineiston kerääminen ja verkostoituminen alan tutkijoiden kanssa alkoi. Innostuneiden tutkijoiden joukkoon mahtuisi vielä esimerkiksi ravitsemustieteen tai terveydenhuollon tutkijoita tai syventävien opintojen tekijöitä.

Psykologian dosentti Marjo Flyktin ja lastenpsykiatrian professori Eeva Arosen tutkimusryhmä tutkii HUS lastenpsykiatrian ja Helsingin yliopiston yhteisessä projektissa lastenpsykiatristen hoitojen vaikuttavuutta sekä säännöllisen palautteen merkitystä hoidolle.

Tutkimusryhmään kuuluu lastenpsykiatrian, psykologian, neuropsykologian ja lasten psykoterapioiden osaajia.

"Lastenpsykiatriseen hoitoon hakeutuminen on lisääntynyt. Tarvetta vastaamaan on kehitetty uudenlaisia lyhyitä psykososiaalisia hoitoja, mutta tarvitsemme lisätietoa siitä, keitä lapsia erilaiset hoitomuodot auttavat parhaiten", Marjo Flykt kertoo.

HUS Lastenpsykiatrialla on otettu käyttöön lapsen vointia ja yhteistyösuhteen laatua koskevan palautteen kysyminen lapselta ja vanhemmilta jokaisella tapaamisella. Tämän on jo aiemmin todettu parantavan hoidon tuloksia nuorilla ja aikuisilla. Tavoitteena on tutkia tarkemmin, miten hoidosta saatu potilaspalaute parantaa hoidon laatua lapsipotilailla.

Tutkimuksessa kerätään tietoa osastohoidosta, ostopalvelupsykoterapioista, avohoidon lyhyistä psykososiaalisista interventioista sekä vapaamuotoisista avohoidon käynneistä. Selvitämme, millaiset taustatekijät ennustavat hoitoon ohjautumista ja hoidon vaikuttavuutta, ja lisääkö jatkuvan palautteen käyttö hoidon vaikuttavuutta eri hoitomuodoissa.

Hoidon vaikuttavuus ja säännöllinen hoitopalaute

Lasten psykoterapiat ovat tehokkaita, mutta usein pitkiä ja vaativia sekä perheelle että hoitojärjestelmälle. Psykoterapioiden pohjalta kehitettyjä lyhytinterventioita on yhä enenevästi otettu käyttöön Suomessa, ja myös niiden vaikuttavuudesta on jo paljon näyttöä lasten mielenterveysoireisiin. Lastenpsykiatrisen hoidon kehittämiseksi on tärkeää saada tietoa siitä, keille erilaiset lyhyet ja pitkät hoidot sopivat parhaiten.

Hyvä yhteistyösuhde on tärkeä pohja kaikelle hoidolle. HUSin Lastenpsykiatria on useiden vuosien ajan kouluttanut työntekijöitä säännöllisen hoitopalautteen käyttöön, jossa lapselta ja tämän huoltajilta kysytään jokaisella käynnillä lapsen voinnin muutoksista sekä yhteistyösuhteesta työntekijän kanssa. Tarkoituksena on, että lapsen oma ääni tulee aktiiviseksi kuulluksi ja hoitoa voidaan palautteen pohjalta muokata lapselle sopivaksi. Tutkimuksessamme selvitetään säännöllisen hoitopalautteen merkitystä erilaisissa hoidoissa.

HoiVa-tutkimus on alkanut toukokuussa 2024, ja siihen kutsutaan lastenpsykiatrisessa hoidossa aloittavat 7-12-vuotiaat lapset ja heidän huoltajansa. Tutkimuksessa lasta ja ainakin yhtä huoltajaa pyydetään täyttämään lyhyet kyselylomakkeet neljästi vuoden aikana. Tutkimukseen osallistuminen ei vaikuta lapsen saamaan hoitoon. Tutkimuksesta valmistuu väitöskirja sekä tieteellisiä artikkeleita.

"Perheiden osallistuminen tutkimukseen on meille todella tärkeää, ja uskomme, että tutkimuksesta saadaan sellaista uutta tietoa, josta on apua kaikille lastenpsykiatrian hoidossa oleville lapsille", sanoo Eeva Aronen.

Yhteystiedot: 

eeva.aronen@hus.fi

marjo.flykt@helsinki.fi

Pohjoismaiden ensimmäinen nuorisolääketieteen dosentti Silja Kosola tutkii nuorten siirtymävaihetta lastensairaalasta aikuisten hoitoyksiköihin. Lisäksi hän selvittää koululääkärin terveystarkastusten merkitystä ja koululääkärin suhdetta koulupoissaoloihin.

Silja Kosolan tutkimusryhmä tekee yhteistyötä monen eri alan tutkijoiden kanssa, mukana on niin useiden lääketieteen erikoisalojen kuin hoito- ja sosiaalitieteiden asiantuntijoita.

– Uskomme, että tutkimusyhteistyö rakentaa yhteistä ymmärrystä nuorten tarpeista terveydenhuollossa ja koituu siten nuorisoikäisten potilaiden parhaaksi, Silja Kosola kertoo.

Tutkimusryhmän pääasiallinen tutkimusaihe on hoidon siirtymävaihe eli transitio lastensairaalasta aikuisten hoitoyksiköihin. Kosola tutustui aiheeseen jo professori Pakarisen tutkimusryhmässä tekemässään väitöskirjassa.

– Lasten maksansiirtojen pitkäaikaisia hoitotuloksia tutkiessani havaitsin, ettei transitiovaihe ole kovin hyvin hoidettu missään, ja että olennaista tutkimustietoa aiheesta puuttuu.

Transitiovaiheen hyvä hoito on nyt yksi nuorisolääketieteen avainkysymyksiä ja se on laajentunut Silta-tutkimukseksi (Bridge over troubled water), jota tehdään kahden keskuksen yhteistyönä: Helsingissä se on Uusi Lastensairaala ja Lastentautien tutkimuskeskus, Melbournessa vastaavasti Royal Children’s Hospital ja Centre for Adolescent Health. Melbournessa tutkimusta johtaa professori Susan Sawyer.

Silta-tutkimuksen 253 suomalaista osallistujaa on nyt rekrytoitu, mutta Australiassa aineiston keräys on vielä kesken. Nuoria seurataan kolmen vuoden ajan ja vuosittain kerätään tietoja nuorilta itseltään, sairauskertomuksista ja lopussa myös hoidon kustannuksista. Tutkimusprotokolla julkaistaneen tänä vuonna.

Käytännönläheistä tutkimusta terveydenhuollon tueksi

Lisäksi tutkimusryhmä selvittää koululääkärin terveystarkastusten merkitystä ja koululääkärin roolia koulupoissaoloihin puuttumisessa.

Monissa lastentaudeissa tutkimustyö on parantanut hoitotuloksia huomattavasti. Kosolan tutkimusryhmä etsii vastauksia hyvin käytännönläheisiin kysymyksiin. Miten hoitotulokset säilyisivät myös potilaiden aikuistuessa? Kumpi vaikuttaa enemmän transitiovaiheen sujumiseen, sairauden vaikeusaste vai tunne omasta pystyvyydestä? Millaista tukea nuoret potilaat tarvitsevat pärjäämisensä tueksi?

– Pyrimme tuottamaan tutkittua tietoa terveydenhuoltojärjestelmän tueksi. Nuoret ovat olleet liian pitkään väliinputoajia: heidän autonomian tarpeensa on suurempi kuin pienten lasten, mutta toisaalta he eivät vielä pysty ottamaan täyttä vastuuta hoidostaan samaan tapaan kuin aikuiset.

Kosola ryhtyi kokoamaan tutkimusryhmäänsä palattuaan post doc -tutkimusjaksolta Melbournen Royal Children’s Hospitalista 2016. Asiaa vauhditti merkittävästi suurapuraha, jonka Lääketieteen säätiö myönsi Kosolalle tutkimusryhmän perustamista varten vuonna 2019.

Yhteystiedot:

Dosentti Silja Kosola
silja.kosola (a) helsinki.fi

Dosentti Kristiina Aalto johtaa laajaa tutkimushanketta, joka syventyy lastenreumatologian eri osa-alueisiin, lääkityksen tehon seurantaan, laatuasioihin, potilaskokemukseen sekä kliinisiin ja rekisteritutkimuksiin.

Tutkimus keskittyy hoitostrategioiden kehittämiseen, hoidon vaikuttavuuden arviointiin sekä verkostoitumiseen muiden sairaaloiden, klinikoiden ja erikoisalojen kanssa kansainvälisesti. Lastenreuman ennustetta selvitetään yhteistyössä HYKS:n aikuisreumaklinikan kanssa.

Tutkimusryhmä selvittää myös biologisten lääkkeiden käytön hyötyjä ja haittoja sekä lastenreumapotilaiden siirtoprosessin sujuvuutta aikuispotilaiksi.

– Pitkäaikaistutkimuksemme ovat osoittaneet, että lastenreuma aiheuttaa merkittävää tautitaakkaa. Monet lapsireumaatikot kärsivät myös aikuisuudessa kroonisesta tulehduksesta, alentuneesta toimintakyvystä sekä jonkinasteisesta vammaisuudesta. Pyrimme päivittämään tätä tietoa, Kristiina Aalto kertoo.

Lastenreuman pitkäaikaisseuranta alkoi jo 1990-luvun lopulla Visa Honkasen ja Pekka Lahdenteen tutkimuksilla. Tutkimusta jatkavat Kristiina Aalto ja Suvi Peltoniemi.

Pitkän ajan seuranta tärkeää

Pitkäaikaisseurannassa (BART-tutkimus) tutkitaan, miten taudin ennuste korreloi taudin alkamisikään ja muihin taudin alkuvaiheen piirteisiin. Tässä selvitetään koulutusta, työllistymistä, yhteiskunnan tukia, mahdollista fysioterapiaa sekä elämänlaatua. BART-tutkimus on tuottanut myös eniten tutkimustuloksia.

Yhteispohjoismaisessa BART-tutkimuksessa ovat mukana Suomessa Silmäklinikka (iriittiin eli värikalvontulehdukseen liittyvä tutkimus), Kolmiosairaala (transitio-tutkimus), Suu- ja leukasairauksien klinikka (leukanivelprojekti) sekä gastroenterologit (suolistovaivat).

Lastenreuman tutkimusryhmä pitää tärkeänä, että valtakunnallinen lastenreumarekisteri saataisiin laajasti käyttöön esimerkiksi biologisten lääkkeiden arvioinnissa. Hankkeessa on mukana kaikki yliopistosairaalat ja useimmat keskussairaalat.

Tavoitteena on saada yhdessä aikuisreumaklinikan kanssa tautikohtainen laaturekisteri, johon liitetään tietoa THL:n, Kelan ja HILMO-rekistereistä. Jatkossa siinä voi hyödyntää myös biopankkitietoja.

Lastenreumapotilaiden kuntoutustarpeita

Ortonin, Kolmiosairaalan ja HUS Lastenklinikan yhteistyötutkimuksessa arvioidaan lastenreumapotilaiden siirtymistä aikuispuolelle kartoittamalla muun muassa lääkityksen vaikutuksia, invaliditeettia tai työkyvyttömyyttä.

SANDRA-tutkimuksessa puolestaan seurataan potilaiden vointia ja hoidon toteutumista matkapuhelimella.

JADAS-monikeskustutkimus selvittää lastenreuman tautiaktiivisuutta. Tautiaktiivisuuden mittarista halutaan helposti käytettävä työkalu esimerkiksi lääkityksen riittävyyden puntarointiin. Käynnissä on myös tutkimuksia biologisten lääkkeiden käytöstä lastenreuman hoidossa.

Kaikista tutkimuksista on julkaistu tuloksia kansainvälisissä lääketieteellisissä julkaisuissa (PuBMed) sekä lastenreumatologian ja reumatologian kansainvälisissä kongresseissa.

Yhteystiedot 

Kristiina Aalto
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet 
kristiina.aalto(a)hus.fi 

Kotisivut

http://bartinfo.net/nosper/

ORALPEDHEART on satunnaistettu kontrolloitu interventiotutkimus, joka selvittää varhaisvaiheen neuvonnan vaikutusta sydänlasten suunterveyteen.

Aikaisemmista tutkimuksista tiedetään, että etenkin vakavaa synnynnäistä sydänvikaa sairastavilla lapsilla on enemmän suun alueen ongelmia kuin terveillä lapsilla.

Lasten hammashoidon ja kardiologian yhteisprojekti selvittää HUSissa, vaikuttaako varhaisvaiheen toistuva neuvonta lapsen suunterveyteen, korjaavan hoidon tarpeeseen, kuten hampaan paikkaukseen, ja hammashoitopelkoon.

Tutkimuksessa selvitetään myös suunterveyden taustatekijöitä ja hyvän suunterveyden ylläpitämisen tarpeita.

Koko perhettä tuetaan

Eri erikoisalojen yhteistyönä toteutettavalla tutkimuksella voi olla merkittävä yhteiskunnallinen ja akateeminen vaikuttavuus.

Poikkitieteelliseen viiden henkilön tutkimusryhmään kuuluu muun muassa lastenhammashoidon tohtori, lasten kardiologi sekä suunterveystieteen tohtorikoulutettava. Tutkimusryhmä muodostui vuonna 2016.

Ryhmän jäsenet työskentelevät nyt kaikki ”saman katon alla” Uudessa lastensairaalassa. Kardiologi ja yksi lastenhammaslääkäreistä ovat tutustuneet jo opiskeluaikana.

He selvittävät sydänlasten suunterveyden tuen ja informaation vaikutusta: Eroavatko sydänlasten suunhoidon tottumukset terveiden lasten tottumuksista, ja onko sydänlapsilla muita lapsia enemmän hammashoitopelkoa? Lisäksi tutkitaan suunterveyteen liittyvää elämänlaatua sekä letkuruokinnan (PEG) vaikutusta oraalimotorisiin eli suun ja kasvojen lihastoiminnan häiriöihin.

– Tutkimuksissa etenkin vakavaa synnynnäistä sydänvikaa sairastavilla lapsilla on todettu enemmän suun alueen ongelmia kuin terveillä lapsilla. Heillä on terveeseen kontrolliryhmään verrattuna esimerkiksi enemmän kariesta, vaikka he olisivat saaneet ennaltaehkäisevänä hoitona lisäfluorausta. Siksi esimerkiksi neuvontaa ja tukea tulisi tarjota entistä varhaisemmassa vaiheessa eli ennen kuin lapsella esiintyy oireita, kuten hampaiden reikiintymistä, sanoo tutkimusta johtava My Blomqvist.

Suun bakteerit voivat olla sydänlapselle vaarallisia. Verenkiertoon joutuessaan ne joskus aiheuttavat endokardiitin eli sydänläppien ja sydämen sisäkalvon tulehduksen. Endokardiitti syntyy hampaiden toimenpiteiden yhteydessä, mutta riski on myös kotona hampaiden harjauksessa, jos lapsella on suussaan runsaasti verenkiertoon liikkuvia bakteereja.

Sydänlasten suunterveyttä on tutkittu aiemminkin, mutta eri näkökulmasta. Interventiotutkimukset ovat painottuneet tehostettuun karieksen ennaltaehkäisyyn vanhemmissa ikäryhmissä lapsilla, joiden kariesbakteerit ovat jo ehtineet kolonisoitua suuhun.

– ORALPEDHEART-tutkimuksessa tuetaan ja informoidaan sydänlasten perheitä jo ennen hampaiden reikiintymisprosessin käynnistymistä. Käytämme tässä apuna toistuvaa motivoivaa haastattelumenetelmää. Jos menetelmä osoittautuu hyödylliseksi, voimme hyödyntää mallia myös muissa korkean kariesriskin ryhmissä.

My Blomqvist korostaa, että tutkimuksen tavoitteena on parantaa sydänlasten suunterveyttä mutta myös kehittää suosituksia suunterveyden hoitoon. Perheet hyötyisivät tuesta ja käytännön ohjeista.

ORALPEDHEART-tutkimukseen haetaan parhaillaan sydänlapsia.

Yhteystiedot

My Blomqvist
my.blomqvist@hus.fi
https://oralpedheart.webnode.fi

Dosentti, LT, KTM Emmi Helteen projektissa tutkitaan rakenteellisia synnynnäisiä sydänvikoja. Tutkijat etsivät geeneistä ja ympäristötekijöistä näiden monimutkaisesti periytyvien sydänvikojen syitä.

Emmi Helle käynnisti tutkimusprojektin Suomessa palattuaan vuonna 2017 postdoc -jaksolta Stanfordin yliopistosta Yhdysvalloista.

– Tutkimme erityisesti sydämen vasemman puolen vikoja. Näitä ovat vajaakehittyneen vasemman sydänpuoliskon oireyhtymä (HLHS) ja kaksipurjeinen aorttaläppä. Synnynnäisten sydänvikojen periytyvyys on monimutkaista. Vaikka tunnetaankin muutamia geenejä, joiden mutaatiot voivat yksinään aiheuttaa synnynnäisiä sydänvikoja, suurimmassa osassa nämä viat kehittyvät todennäköisesti geneettisten tekijöiden ja ympäristötekijöden yhteisvaikutuksesta, Emmi Helle toteaa.

Tutkimusryhmä on kerännyt noin 200 suomalaisen potilaan tutkimuskohortin. Sydänvikoja aiheuttavia geenivariantteja etsitään eksomisekvensoinnin avulla. Lisäksi ryhmä on tehnyt sydänvikoihin liittyviä genominlaajuisia assosiaatioanalyyseja FinnGen-hankkeessa.

– Tutkimme tautimekanismeja potilaiden ihosoluista tehdyillä monikykyisillä kantasoluilla (iPS). Erilaistamme iPS-soluja sydänlihassoluiksi ja verisuonen seinän endoteelisoluiksi. Tavoitteena on selvittää yksittäisten geenivarianttien merkitystä sydämen rakenteellisten vikojen synnyssä, Helle jatkaa.

Tiedetään, että useat raskaudenaikaiset tekijät, kuten äidin sokeriaineenvaihdunnan poikkeavuudet ja äidin ylipaino ovat jälkeläisen synnynnäisen sydänvian riskitekijöitä. Helteen ryhmässä tehdään myös rekisteritutkimusta, jossa selvitetään suomalaisten valtakunnallisten rekisterien avulla äidin raskaudenaikaisten sairauksien ja lääkitysten yhteyttä synnynnäisiin sydänvikoihin kansallisessa tutkimuskohortissa, joka käsittää kaikki Suomessa vuosina 2006-2016 syntyneet lapset ja heidän äitinsä.

Pediatric Academic track -rahoituksen saamisella on ollut merkittävä rooli Helteen projektin etenemisessä. Yhteistyökumppanina on muun muassa Helsingin yliopiston akatemiatutkija Riikka Kivelä. Kivelän ryhmässä kehitetään uusia menetelmiä, jotka mahdollistaisivat kantasolujen avulla tehtävän tautimallinnuksen. Tutkijoita kiinnostaa erityisesti solujen yhteisviljelymallit.

Yhteistyökumppaneita ovat lisäksi professori Timo Otonkosken laboratorio Helsingin yliopistossa, professori Eero Kajantien tutkimusryhmä THL:ssä, professori James Priestin laboratorio Stanfordin yliopistossa Kaliforniassa ja University of Washington Center for Mendelian Genomics Seattlessa.

Yhteystiedot

Emmi Helle
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
emmi.helle(a)hus.fi

Linkit tutkimuksiin

https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/congenital-heart-disease

https://tuhat.helsinki.fi/portal/en/persons/emmi-helle(96acecb6-c170-4e26-852c-ba9ace93a1a8).html

Lastenkardiologi Taisto Sarkolan ryhmä kehittää ultraääneen perustuvia menetelmiä lasten sydämen verisuonirakenteen tutkimukseen. Ryhmä etsii myös ratkaisuja, joilla voidaan ehkäistä valtimokovettumatautia lapsuusiästä lähtien.

Aikuisiän sydän- ja verisuonitautien kehitys alkaa jo lapsuusiässä ja mahdollisesti sikiöaikana. Kehitykseen vaikuttavat sekä lapsuusiän sairaudet ja verenkierrolliset häiriöt sekä erilaiset ympäristötekijät.

Varsinaiset oireita aiheuttavat sydän- ja verisuonisairaudet ovat lapsilla valtaosin synnynnäisiä. Niihin liittyy tiettyjä verenkierron erityispiirteitä ja verenkiertoelimistön kehityksen haasteita, joiden vaikutuksia Sarkolan ryhmä myös tutkii.

Tutkijat kehittävät uusia kajoamattomia, korkean resoluution ultraääneen perustuvia menetelmiä lasten ja aikuisten verisuonisairauksien, kuten vaskuliittien, diagnostiikkaan. Ratkaisuja etsitään myös valtimokovettumataudin varhaisten muutosten ja kardiovaskulaarisen riskiarvion ja valtimokovettumataudin eri ilmentymien ehkäisyyn lapsuusiästä lähtien.

Translationaalinen tutkimusryhmä on muodostunut edeltävän viiden vuoden aikana lasten verisuonten ja sydämen kehityksen tutkimusta varten. Ryhmään kuuluu vastaavan tutkijan lisäksi väitöskirjantekijöitä, post doc -tutkijoita ja syventävien opintojen tekijä.

Ryhmä tekee aktiivisesti yhteistyötä HUS Lastenklinikan hammasyksikön kanssa sydänlasten suun terveyden edistämisen interventioprojektissa (ORALPEDHEART). MOHA-tutkimuksessa työskennellään yhdessä diabeteslääkäreiden kanssa nuorten tyypin 1 diabeetikkojen hoitoa edistävässä interventioprojektissa. Syöpälääkäreiden kanssa arvioidaan syöpähoitojen pitkäaikaisvaikutuksia HSCT-tutkimuksessa.

Taisto Sarkolan ryhmä on mukana Folkhälsanin tutkimuskeskuksen kanssa sydän- ja verisuonitautien ehkäisyprojekteissa (RADIEL- ja SIVELU-tutkimukset).

– Yhteistyö Folkhälsanin kanssa on tärkeä ja on edistänyt tutkimusryhmän toimintaa merkittävästi, Sarkola kertoo.

Yhteystiedot

Taisto Sarkola
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
taisto.sarkola(at)helsinki.fi

Lastenkardiologian dosentti Tiina Ojalan tutkimusryhmän työn avulla on kehitetty lasten kajoamattomia sydänkuvantamismenetelmiä.

Kuvantamistutkimukset ovat keskeisessä asemassa, kun sydänlasten hoitoa suunnitellaan. Sydänkuvantamisen korkea laatu on tärkeä sydänvikojen diagnostiikan ja hoidon tasoa määräävä tekijä.

– Kaikki lähtee potilaasta. Tavoitteenamme on ensisijaisesti vähentää potilaisiin kohdistuvaa toistuvaa säde- ja toimenpiderasitetta sekä anestesiatarvetta, jotka ovat välttämättömiä invasiivisessa kuvantamisessa. Tämä johtaa myös kustannussäästöihin, tutkimusryhmän johtaja Ojala toteaa.

Ryhmä on muodostunut tiiviiksi moniammatilliseksi tutkimusryhmäksi sydänradiologien ja fyysikoiden kanssa viimeisen kymmenen vuoden kuluessa. Yhteistyökumppaneista osa on Edmontonissa Kanadassa, Göteborgissa Ruotsissa sekä Lontoossa Englannissa. Tutkimushankkeessa on valmistunut tähän mennessä neljä väitöskirjaa. Väitöskirjatyöntekijöitä on kolme.

Hemodynaaminen MRI-kuvaus uudelle tasolle

Ryhmä on HUS Lasten ja nuorten sairauksien sydänyksikön ja radiologian tulospalkkiohankkeena kehittänyt hemodynaamisen MRI-kuvantamisen laatua.

– Kehitimme vuonna 2017 sydänradiologi Laura Marteliuksen ja fyysikko Juha Peltosen kanssa laajamittaisen verenkierrollisen MRI-kuvantamisen, jonka tärkeimpänä kohderyhmänä olivat yksikammioista sydänvikaa sairastavat potilaat. Rakensimme kajoamattoman kuvantamisen seulontamenetelmän, jolla vältetään potilaisiin kohdistuva turha kajoavien tutkimusten tarve. Menetelmä mahdollistaa toisaalta myös kohdennetuista kajoavista toimenpiteistä hyötyvien potilaiden seulomisen.

Sydänlihassairauksien genetiikka

Ryhmä on selvittänyt myös yhdessä professori Anu Wartiovaaran kanssa suomalaisten lasten sydänlihassairauksien geneettisiä syitä, joista on aikaisemmin ollut vain vähän tietoa. Tutkimustuloksia voidaan hyödyntää kliinisessä työssä, sillä niiden perusteella on mahdollista arvioida potilaan sairauden ennustetta.

Tutkimus palkittiin parhaan kliinisen tutkimuksen Medix-palkinnolla vuonna 2019, ja se on johtanut myös kansainvälisiin yhteystyöprojekteihin.

Sydänsiirteen hyljinnän kuvantaminen

Uutena haasteena on selvittää sydämen MRI-kuvantamisen mahdollisuuksia sydänsiirtopotilailla siirteen hyljinnän diagnostiikassa.

– Kyseessä on lasten ja aikuisten sydänsiirto-ohjelmia ja tekoälyä hyödyntävä yhteistyö, jossa fyysikko Juha Peltosen ja Lauri Lehmosen kanssa rakennamme sydänlihaksen hyljintädiagnostiikkaa SparkFinland -projektina.

Onnistuessaan projekti vähentäisi toistuvien invasiivisten sydänbiopsioiden määrää ja niihin liittyvää komplikaatioriskiä sydänsiirtopotilailla.

Yhteystiedot

Tiina Ojala
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
tiina.h.ojala(a)hus.fi

Sydämensiirtopotilaiden määrä kasvaa jatkuvasti. Maria Hurskainen etsii tapoja, jotka mahdollistavat sydänsiirteen pitkän eliniän, kajoamattoman seurannan ja lääkehoitojen yksilöllisen kohdentamisen.

Sydämensiirrot ovat sekä lasten että aikuisten vaikean sydämen vajaatoiminnan ainoa hoito. Siirtosydän toimii kuitenkin rajallisen ajan, joten on tärkeä löytää keinoja, joiden avulla siirtosydämen elinkaarta voitaisiin pidentää. Lisäksi tarvitaan uusia seurantamenetelmiä, sillä nykyisenkaltainen seuranta on potilaille raskasta, koska siihen kuuluu paljon kajoavia toimenpiteitä, kuten sydänkudosnäytteitä.

Maria Hurskaisen tutkimusryhmä selvittää, mitkä ja miten sydämensiirron jälkeiset solutason mekanismit johtavat vähitellen siirteen toiminnan loppumiseen.

”Tutkimuksemme tuo merkittävää uutta tietoa tautimekanismeista, mikä mahdollistaa uudenlaisten seurantamerkkiaineiden ja yksilöllisten hoitojen kehittämisen sydänsiirtopotilaille. Tutkimuksemme on kuitenkin kokeellista eli tutkimuksessamme löydetyt mahdolliset uudet merkkiaineet ja lääkevaikutuskohteet täytyy myöhemmin varmentaa suurilla potilasaineistolla”, lastentautien erikoislääkäri, lääketieteen tohtori Maria Hurskainen kertoo.

Uusia siirtosydämien seurantamenetelmiä

Maria Hurskaisen tutkimusryhmä aloitti toimintansa vuonna 2020 ja sitä laajennetaan tutkimuksen edetessä kardiologian, sydän- ja thoraxkirurgian kliinikoilla sekä luonnontieteilijöillä. Tällä hetkellä ryhmään kuuluu yksi väitöskirjatyöntekijä sekä laboratorioteknikko ja bioinformaatikko.

Tutkimusryhmä työskentelee professori Karl Lemströmin johtamassa 1970-luvulla perustetussa transplantaatiolaboratoriossa. Transplantaatiolaboratoriossa on pitkään kehitetty sydämensiirron alkuvaiheen hoitoon ja seurantaan merkkiaineita.

Tutkijat lähestyvät sydämensiirron solubiologiaa ja immunologiaa systeemibiologian avulla. Yksisolumenetelmät ja systeemibiologia mahdollistavat monitekijäisten tautien tutkimisen aivan uudella tavalla. Se on puolestaan edellytyksenä nykyistä täsmällisemmän diagnostiikan ja hoitojen kehittämiselle.

”Tavoitteenamme on ensin kehittää prosesseja, joiden avulla korkealatuisia biopsianäytteiden yksisolututkimuksia voi tehdä rutiininomaisesti. Pitkän aikavälin tavoitteena on muodostaa yksisolututkimuksesta saadun tiedon matemaattisella analyysillä uudenlainen sydänlihasbiopsian solukartta, jonka avulla voimme tutkia tautiprosesseissa tapahtuvia muutoksia solu- ja molekyylitasolla.”

Yhteystiedot

Maria Hurskainen
HUS Lasten ja nuorten sairaudet
maria.hurskainen (at) hus.fi

Kotisivut
https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/transplantation-laboratory

Dosentti, LT, Laura Madanat-Harjuojan tutkimusryhmä selvittää nuorella iällä sairastetun syövän perinnöllisyyttä ja tutkii nestebiopsian käyttöä lapsuudessa ja nuorella iällä sairastettujen kiinteiden kasvainten diagnosoinnissa, seurannassa ja uusiutumisriskin arvioimisessa. Tutkimuksen kohteena on myös syöpäalttiutta sairastavien henkilöiden seuranta ja syövän varhainen toteaminen.

– Nestebiopsian hyödyistä lasten syöpien diagnostiikassa ja hoidossa on varsin vähän tietoa. Nestebiopsiaa on käytetty toistaiseksi vain aikuisten rinta-, keuhko- ja suolistosyövissä, sanoo Laura Madanat-Harjuoja.

Madanat-Harjuoja palasi keväällä Yhdysvalloista Harvardin yliopistosta, jossa hän työskenteli post-doc tutkijana. Dana Farberissa tehty tutkimus osoitti, että Wilmsin tuumoria sairastavien potilaiden verinäytteestä ja virtsasta voitiin tunnistaa syövän DNA:ta ja verestä voitiin tunnistaa ennusteen kannalta merkittäviä kasvaimen perimän muutoksia. Osassa verinäytteistä löytyi sellaisia syöpäsolujen perimän muutoksia, joita ei ollut havaittavissa kasvaimesta otetusta kudospalasta. Tämä johtuu Madanat-Harjuojan mukaan siitä, että kasvaimesta otettu koepala edustaa vain kasvaimen yhtä osaa. Nestebiopsian etuna taas on, että vereen päätyy kasvaimen perimää eli DNA:ta koko kasvaimesta.

– Tämä tarkoittaa sitä, että verestä otettu nestebiopsia voi antaa yleiskuvan ja koosteen useammasta kasvaimesta esimerkiksi levinneessä syövässä. Veren nestebiopsia vaikuttaa olevan lupaava myös kasvaimen heterogeenisyyden tunnistamisessa. Selvitämme tätä jatkotutkimuksessamme, kertoo Madanat-Harjuoja.

Syöpäriskissä olevien tunnistaminen ja seuranta

Tutkimusryhmä hyödyntää myös kansallisia väestöpohjaisia rekistereitä, joiden kautta on voitu tunnistaa yhteensä reilu 9000 lapsena syöpään sairastunutta henkilöä, ja heidän 58 000 ensimmäisen ja toisen asteen sukulaista mahdollistivat sukulaisten syöpäriskin arvioimisen. Vain kolmasosalla näistä perheistä oli viitteitä tunnetusta syöpäalttiusoireyhtymästä, joka tarkoittaisi sitä, että on vielä tunnistamattomia syöpäalttiustiloja. Syöpärekisterin aineiston kautta tunnistettiin lapset, joilla on kohonnut riski perinnölliseen syöpäalttiuteen – mm. yhteensä 44 perhettä, joissa kahdella lapsella oli syöpä alle 21-vuotiaana. Seuraavaksi on tarkoitus paneutua mahdollisiin uusiin syöpäalttiusoireyhtymiin tarkemmin eksomisekvenoinnin kautta.

Tutkimuksessa arvioidaan lisäksi optimaalista seurantaohjelmaa syöpäalttiusoireyhtymän kantajilla. Tarkoituksena on myös selvittää, onko esimerkiksi nestebiopsiaa mahdollista käyttää syöpäseulontaan tähän riskiryhmään kuuluvilla henkilöillä.

– Tällä hetkellä esimerkiksi Li Fraumenin syndroomaa sairastavia lapsia seurataan useita kertoja vuodessa tehtävillä koko vartalon magneettitutkimuksella, joka vaatii lapsen nukuttamisen ja joista syntyy paljon vääriä positiivisia tuloksia. Nestebiopsia voisi tarjota spesifisemmän non-invasiivisen syöpäseulontamenetelmän, Madanat-Harjuoja sanoo.

Yhteistyökumppaneina ovat Suomen Syöpärekisteri, Dana Farberin Syöpäsairaala ja Karoliininen Instituutti.

Solu- ja verensiirtohoitojen professori Kim Vettenranta tutkii uuden tutkimusryhmänsä kanssa uraauurtavia kohdennettuja soluterapiamuotoja syöpää ja vakavia immunologisia tauteja sairastavilla lapsilla. Toinen ryhmä tutkii haploidenttistä kantasolusiirtoa munuaissiirtopotilailla. Molemmat ryhmät tekevät yhteistyötä SPR:n Veripalvelun kanssa.

Osana modernien, kohdennettujen soluhoitojen käyttöönottoa Vettenrannan ryhmä tutkii niin sanottuja luonnollisia tappajasoluja (NK-solut) allogeenisessa kantasolusiirrossa.

– Olemme erityisesti kiinnostuneita mahdollisuuksista käyttää kolmannen osapuolen istukkaveriyksiköistä (CB) tuotettuja NK-soluja leukemiaa tai muuta syöpää sairastavilla potilailla, myös ilman allogeenista luuytimen vaihtoa, Vettenranta toteaa.

Erityisen kiehtovaa on hänen mukaansa selvittää, voidaanko istukkaveriyksiköistä tuottaa NK-soluvalmiste, jota voisi käyttää lapsipotilailla huonoennusteisen akuutin myelooisen sekä lymfoblastileukemian hoidossa. Aikuisilla samaa asiaa tutkitaan lymfoblastileukemian lisäksi multippeli myeloomassa.

CAR-T-soluhoidossa tulevaisuus?

Lapsuusiän huonoennusteisiin syöpätyyppeihin, neuroblastoomaan ja sarkoomiin, etsitään myös parantavaa hoitoa.

CAR-T-soluhoito- ja tutkimusohjelmassa pyritään tuottamaan geenimanipuloituja CAR-NK-soluja sekä aikuis- että lapsipotilaille. Uusi tutkimusryhmä käynnistää toimintaansa Suomen Punaisen Ristin Veripalvelun (VPU) laboratoriossa. Ryhmään kuuluu maan johtavia HLA- sekä NK-soluasiantuntijoita.

Toisessa ryhmässä tutkitaan haploidenttisen kantasolusiirteen antamaa sietokykyä lapsipotilailla, jotka saavat munuaissiirteen hyvin nuorella lapsuusiällä vanhemmaltaan. Yhteishankkeessa ovat mukana HYKSin Lastenklinikan professori Hannu Jalangon ja dosentti Timo Jahnukaisen munuaissairauksien ja elinsiirtoryhmä sekä dosentti Samppa Ryhänen veri- ja syöpätautien sekä kantasolusiirtoryhmästä.

– Haluamme kehittää hoidon, jolla vältettäisiin munuaissiirroissa pitkäaikainen, immunosuppressiivinen lääkitys. Tutkimme toleranssia ja immuniteettia yhteistyössä Veripalvelun tutkijoiden kanssa.

Kim Vettenrannan aiemmasta tutkimusryhmästä kaksi tulevaa lastenlääkäriä tutkii väitöskirjoissaan lapsuusiän allogeeniseen kantasolusiirtoon liittyviä immunologisia komplikaatioita sekä immunologista toipumista.

Yhteystiedot

Kim Vettenranta
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
kim.vettenranta(a)hus.fi

Lastenhematologi Kirsi Jahnukaisen ryhmä tutkii lapsena ja nuorena syöpään sairastuneiden hedelmällisyyden säilyttämistä. Herkkyys kantasolusiirron yhteydessä annettavien säde- ja solunsalpaajahoitojen jälkivaikutuksille vaihtelee.

Tavoitteena on kansallisella ohjelmalla turvata nuorten ja lapsipotilaiden hedelmällisyyys ja tarjota pakastetuille sukurauhaskudoksille laadunvalvonta.

Tutkimusta tehdään kliinikoiden ja perustutkijoiden translationaalisena yhteistyönä. Kirsi Jahnukaisen ryhmä on osa laajempaa yhteispohjoismaista Nordfertil -laboratoriota.

– Yhteistyössä on voimaa. Se on tehnyt meistä kansainvälisesti merkittävän toimijan omalla alallamme. Asiantuntijamme ovat haluttuja luennoitsijoita ja suositustyöryhmien jäseniä ympäri maailmaa, Jahnukainen kertoo.

Lapsipotilailta kerätään ennen syöpähoitoja sukurauhasnäytteet. Tutkijat selvittävät mekanismia, jolla syöpähoito vaurioittaa lapsen munasoluvarastoa ja siittiötuotannon kantasoluja. Tutkimuksessa selvitetään myös siittiöiden muodostuksen toipumista ja sitä ennustavia biomarkkereita.

– Olemme kiinnostuneet syöpään sairastuneiden lasten yksilöllisestä sukusoluvaurioherkkyydestä ja hedelmällisyysvaikutuksista. Syöpä- ja kantasolusiirtohoidot aiheuttaa edelleen huomattavia akuutin vaiheen haittoja mutta myös merkittävää riskiä myöhäisvaikutuksille, joita ovat hedelmättömyys, ennenaikainen vanheneminen ja raihnaisuus, Kirsi Jahnukainen toteaa.

Kokeellisia hoitoja

Alttius hoidon myöhäisvaikutuksille on kuitenkin yksilöllistä. Syöpähoitojen aiheuttamaa hedelmättömyyttä voidaan nykyisin hoitaa, mutta menetelmä on lapsipotilailla edelleen kokeellinen. Hoidossa sukurauhaskudos pakastetaan ennen syöpähoitoja.

Jahnukaisen ryhmä on jo aiemmin kartoittanut laajasti lapsena saadun syöpähoidon ja kantasolusiirtohoidon jälkivaikutuksia ja vaikeusastetta sekä selvittänyt arkistoitujen sukurauhasbiopsioiden laatua.

– Jatkossa tutkimme tuoreita sukurauhasnäytteitä kokeellisin laboratoriomenetelmin sekä selvitämme verinäytteistä syöpä- ja kantasolusiirron toksisuusalttiuteen liittyvää perinnöllistä muuntelua.

Tulevaisuus näyttää, löytyykö menetelmiä lasten sukurauhaskudoksen kypsyttämiseksi joko siirrettynä takaisin potilaaseen tai viljelyolosuhteissa. Uusia menetelmiä etsitään myös toksisuuden riskinarviointiin sekä jälkiseurantaan.

– Tutkimustulosten avulla voidaan parantaa pakastetun sukurauhaskudoksen laatua ja lisätä mahdollisuuksia käyttää säilöttyä kudosta myöhemmin potilaan hedelmättömyyshoidoissa. Tutkimus auttaa myös arvioimaan, hyötyykö potilas hedelmällisyyden säilyttämisestä. Voimme myös paremmin tunnistaa potilaat, jotka erityisesti hyötyvät yksilöllistetystä hoidosta ja jälkivaikutusten seurannasta.

Myöhäisvaikutuksista tietoa

Kirsi Jahnukaisen ryhmä on selvittänyt Helsingin Lastenklinikalla ja Huddingen sairaalassa lapsena kantasolusiirtohoidon saaneiden potilaiden myöhäisiä jälkivaikutuksia.

Kahdenkymmenen vuoden seurannan jälkeen 80 prosentilla potilaista todettiin kaksi tai useampi jälkivaikutusta sekä puolella potilaista vähintään yksi vakava jälkivaikutus. Jälkivaikutusten määrä lisääntyy seuranta-ajan pidentyessä.

Ryhmä on selvittänyt myös Helsingin Lastenklinikalla hoidettujen lapsuusiässä akuutin lymfoblastileukemian sairastaneiden nuorten miesten elämänlaatua, seksuaaliterveyttä, luuston terveyttä sekä lihavuutta ja metabolisia riskitekijöitä.

Kaksikymmentä vuotta leukemiahoitojen jälkeen leukemiasta parantuneiden miesten kehon rasvaisuus on lisääntynyt ja luuston terveys heikentynyt verrattuna sukupuoli- ja ikävakioituihin kontrolleihin. Elämänlaatu on heikentynyt erityisesti fyysisen kunnon alueella, ja tyytyväisyys seksielämään heikkenee nopeammin kuin ikävakioiduilla verrokeilla.

– Olemme myös todenneet, että merkittävällä osalla lapsuusiässä autologisen kantasolusiirron saaneista potilaista on viitteitä valtimotaudista, sydänlihaksen toiminnan poikkeavuudesta ja ennenaikaisesta vanhenemisesta ja raihnaisuudesta.

Nuorilta tytöiltä on tutkittu Helsingin Lastenklinikalla ennen steriloivaa hoitoa kerättyjen munasarjabiopsioiden laatua. Sytostaattihoidot heikensivät munarakkuloiden vitaliteettiä ja kypsymistä viljelyolosuhteissa.

Kivesbiopsiaa edeltävän leukemiahoidon on todettu tuhoavan kiveksen spermatogeneettisia kantasoluja ja heikentävän hedelmällisyyden säilyttämiseksi pakastettavan kiveskudoksen laatua.

Kirsi Jahnukaisen ryhmä toimii Helsingissä ja Tukholmassa. Helsingissä ryhmään kuuluu väitöskirjatutkija ja kolme post doc -tutkijaa. Tukholmassa työskentelee väitöskirjatutkija, post doc -tutkija sekä senioritutkija. Tutkimusryhmän jäsenillä on lastentautien, lastenhematogian ja -onkologian, lastenendokrinologian ja lisääntymisbiologian erityisosaamista.

Ryhmä aloitti toimintansa vuonna 2002 Turun yliopiston fysiologian laitoksella ja TYKS:n Lastenklinikalla ja laajentui vuonna 2008 Helsinkiin ja Tukholmaan.

Professori Markku Heikinheimon tutkimusryhmä tutkii yhteistyöverkostonsa kanssa useita kehityksellisiä ja endokrinologisia tauteja sekä syöpätauteja. Erityisen kiinnostuksen kohteena ovat monien elinten kehitystä ja toimintaa ohjaavat GATA-proteiinit.

Tällä hetkellä ryhmä etsii vastauksia kahteen lasten harvinaiseen maksasairauteen: sappitieatresiaan ja hepatoblastoomaan. Ryhmä tutkii myös sukupuolielinten sairauksia, kuten munasarjan ja kivesten sairauksia ja hedelmättömyyttä sekä lasten pahanlaatuisia ja harvinaisia itusolukasvaimia.

Heikinheimon ryhmä selvittää translationaalisessa tutkimuksessa sairauksien syntymekanismeja ja uusia seuranta- ja hoitomuotoja. Geenien säätely on keskeistä solukasvun ja kehityksen aikana.

– Tutkimme erityisesti geeniluentaa ohjaavia tekijöitä, proteiineja, joita kutsutaan transkriptiotekijöiksi. Niitä ovat myös GATA-proteiinit, joiden vuorovaikutusverkostoja ja toiminnan kohteita pyrimme tarkemmin selvittämään, professori Heikinheimo kertoo.

Tavoitteena uudet hoidot vaikeisiin sairauksiin

Tutkimuksissa hyödynnetään eläinmalleja, soluviljelmiä sekä kattavia potilasnäytteitä ja kliinisiä tietoja. Tavoitteena on ensin ymmärtää syvemmin sairauksien patofysiologiaa ja parantaa sairauksien diagnostiikkaa ja seurantaa. Tulevaisuudessa tavoitteena on kehittää uusia hoitoja näihin harvinaisiin sairauksiin.

Tutkijat ovat jo selvittäneen GATA-tekijöiden roolia ruuansulatuskanavan, lisämunuaisen ja sukuelinten kehityksessä ja kehityshäiriöissä ja syövässä.

Heikinheimon ryhmä on osoittanut, että GATA6-proteiini osallistuu sappitieatresiassa maksasolujen patologiseen erilaistumiseen. Sappitieatresia on vakava synnynnäinen maksan ulkoisten sappiteiden kehityshäiriö.

Seuraavaksi ryhmä tutkii tätä ilmiötä hiirimallissa. Toisessa projektissa tutkitaan laajemmin geenien ilmentymisen muutosta sappitieatresiapotilailla.

– Tutkimme myös kolmea syöpätautia. Hepatoblastoomassa olemme selvittäneet GATA-proteiinien osuutta ohjelmoidussa solukuolemassa ja epiteliaalis-mesenkymaalisessa transitiossa. Meneillään on myös tutkimus munasarjan granuloosasolukasvainten hormoniriippuvuudesta sekä tämän syövän leviämiseen ja uusiutumiseen liittyvien geenien ilmentymistä, Heikinheimo toteaa.

Yhteistyössä Washingtonin yliopiston tutkijoiden on selvitetty myös lasten itusolukasvainten geeninsäätelyä.

Ryhmän vahvuutena laaja yhteistyöverkosto

Markku Heikinheimon 1990-luvun puolivälissä perustamassa tutkimusryhmässä on ollut jo 20 tohtorikoulutettavaa. Nykyisessä noin kymmenen henkilön ryhmässä osa on peruskoulutukseltaan lääkäreitä, osa biologeja. Ryhmään kuuluu jo kokeneempia postdoc -vaiheen tutkijoita, väitöskirjatyöntekijöitä sekä opinnäytetyötään tekeviä opiskelijoita.

Ryhmässä työskentelevät lääkärit ovat erikoistumassa tai valmistuneet lastenlääkäreiksi tai gynekologeiksi sekä laboratoriolääkäreiksi, neurologeiksi, onkologeiksi ja radiologeiksi.

Yksi ryhmän vahvuus on tiivis yhteistyö muiden erikoisalojen, kuten fysiologian, patologian, naistentautien ja lastenkirurgian kanssa, HY:n eri tiedekuntien tutkijoiden, Suomen yliopistojen sekä ulkomaisten yliopistojen ja tutkimusinstituuttien kanssa.

– Tärkein yhteistyökumppanimme ryhmämme perustamisesta alkaen on ollut professori David B. Wilsonin tutkimusryhmä Washington University in St. Louis:ssa, jossa monet tutkijoistamme ovat vierailleet tai työskennelleet pidempiäkin jaksoja väitöskirjatyönsä aikana.

Yhteystiedot

Markku Heikinheimo
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
markku.heikinheimo(a)helsinki.fi

Kotisivut

https://www.helsinki.fi/en/researchgroups/developmental-and-tumor-biology-research-group

Linkit tutkimuksiin
TUHAT-tutkimusportaali

Twitter
@MarkkuHeikinhe1

Lastenklinikalla on käynnissä useita tutkimuksia pikkukeskosista imeväisikäisiin. Professori Sture Anderssonin ryhmä tutkii pikkukeskosten hoitotuloksia koneoppimisen avulla.

Pikkukeskosten hoito on monimutkaista ja kallista.
HUS Lastenklinikalla on jo tällä hetkellä dokumentoituna yli kahden tuhannen pikkukeskosen tiedot digitaalisessa muodossa.

– Big data -tekniikan avulla pikkukeskosilla voidaan tunnistaa tapahtumia, jotka altistavat heitä komplikaatioille. Kehitämme tekoälyyn perustuvia algoritmeja ennustamaan entistä paremmin näitä komplikaatioita, Sture Andersson sanoo.

Tutkimuksen tulokset syntyvät yhdistämällä tietoja pikkukeskosten kliinisestä seurannasta, kuvantamistutkimuksista (esimerkiksi keskushermoston MRI) ja erilaisista rekistereistä (Pienet keskoset, Hilmo, Kela). Tämä edellyttää sekä kliinistä osaamista että IT- ja tekoälyn tekniikan tietämystä.

– Lastenklinikan vastasyntyneiden teho-osaston digitaalisessa tietojärjestelmässä on kansainvälisestikin laaja ja täsmällisesti dokumentoitu materiaali pikkukeskosista. Lisäksi Suomen kattava rekisteritoiminta mahdollistaa potilaiden seurannan, Andersson toteaa.

Tutkimuksen tavoitteena on kehittää hoidon laatua ja ottaa käyttöön uusia diagnostisia menetelmiä.

Ryhmä käynnistyi vuonna 2012 ja tekee yhteistyötä Aalto-yliopiston ja HUS IT-osaston kanssa. Vuosina 2013–2017 ryhmä tutki keskosten sepsiksen ennustettavuutta yhdessä IBM:n kanssa.

Miten paljon vauva tarvitsee D-vitamiinia?

Professori Sture Anderssonin ja professori Outi Mäkitien tutkimusryhmä selvittää D-vitamiinin vaikutuksia etenkin imeväisikäisen luustoon, lapsen kasvuun, vastustuskykyyn ja infektioihin sekä psyykkiseen kehitykseen.

– D-vitamiini vaikuttaa useimpiin soluihimme, ja sillä on etenkin lapsuudessa merkittävät vaikutukset luustoon sekä myös immuniteettiin ja kasvuun. Tutkimme sitä, mikä on riittävä D-vitamiinitaso tuottamaan positiivisia terveysvaikutuksia imeväisikäisillä, Sture Andersson toteaa.

Kliinisessä kokeessa (VIDI) annettiin 975 terveelle lapselle joko 10 mikrogrammaa tai 30 mikrogrammaa D-vitamiinia päivässä kahden viikon ikäisestä kahteen ikävuoteen asti. Kokeessa havaittiin, että luuston kehityksen ja infektioiden määrän rajoittamisen suhteen imeväisille 10 mikrogrammaa D-vitamiiniä päivässä oli yhtä hyvä kuin suurempi päiväannos.

Jatkossa tutkijat selvittävät tilastollisesti samassa kohortissa D-vitamiinin vaikutusta allergiaan, rokotusvasteeseen, virus- ja bakteerikolonisaatioon sekä lapsen psykososiaaliseen kehitykseen.

– Suomessa normaali 10 mikrogramman D-vitamiinilisä kahden viikon iästä kahteen ikävuoteen asti on riittävä eikä lisäannoksesta näin ole hyötyä lapselle.

Projektista on ilmestynyt tähän mennessä yhdeksän julkaisua. Vuonna 2010 käynnistyneessä tutkimusryhmässä on sekä neonatologian, lasten endokrinologian, infektiotautien, ravitsemuksen että genetiikan osaamista.

Hengitysteiden nesteen kuljetus

Neonatologian professori Sture Anderssonin ja lastenkardiologi Olli Pitkänen-Argillanderin tutkimusryhmä selvittää ainutlaatuisessa tutkimuksessa vastasyntyneiden hengitysteiden nesteen kuljetusta ja sen osuutta sydänleikkauksen jälkeisessä keuhkoödeemassa oikeilla potilailla.

Aiemmin tällaisia fysiologisia tapahtumia on tutkittu pääasiassa solualustalla tai eläimillä.

Andersson ja Pitkänen-Argillander ja translationaalinen tutkimusryhmä tuovat perustutkijan havainnot potilaiden ja terveiden ihmisten tutkimukseen. He alkoivat jo 1990-luvun lopulla tutkia hengitysteiden nestekuljetusta vastasyntyneellä. Tässä vaiheessa ihminen on vasta sopeutumassa kohdunsisäisestä elämästä ilmahengittäjäksi.

Sikiöaikaisen nesteen poistuminen keuhkoista on välttämätöntä vastasyntyneelle.

Lastenkardiologi Pitkänen-Argillanderin johdolla ryhmä alkoi 2010-luvulla selvittää hengitysteiden nesteenkuljetuksen osuutta lasten sydänleikkauksen jälkeisen keuhkoödeeman synnyssä ja parantumisessa. Dosentti Otto Helve on laajentanut hengitysteiden nesteenkuljetuksen tutkimusta myös lasten infektiotauteihin. Lisäksi tutkimusyhteistyötä tehdään HUS Lastenklinikan neonatologien, keuhkolääkäreiden ja sydänanestesiologien kanssa.

– Nestekuljetus perustuu pääasiassa natriumionien aikaansaamaan osmoottiseen veden kuljetukseen ilmatilasta kohti soluvälitilaa ja edelleen verenkiertoon ja imunestekiertoon. Tutkimme natriumioneja kuljettavaa hengitysepiteelin kanavaa limakalvon ionivirtamittauksilla ja geenitekniikoilla, Pitkänen-Argillander kertoo.

Tärkeitä geenilöytöjä

Ryhmä on 2000-luvun alussa ollut eturintamassa löytämässä hengitysepiteliaalista ENaC-kanavaa koodittavaa geeniä. Tutkimusryhmä on myös jo osoittanut, että ennenaikaisesti syntyneillä keskosilla ja vastasyntyneen hengitysvaikeusoireyhtymässä (RDS) hengitysteiden nestekuljetus on kehittymätöntä, ja että keuhkojen ultraäänellä arvioituna keuhkonestemäärä poistuu hitaammin sektion kuin alatiesynnytyksen jälkeen.

Syanoottista synnynnäistä sydänvikaa sairastavilla lapsilla on suurentunut riski saada sydänleikkauksen jälkeen keuhkoödeema. Keuhkonesteen määrää voidaan sydänleikkauksen jälkeen arvioida thorax-kuvan ohella myös keuhkojen ultraäänitutkimuksella.

Kiehtovia tutkimuskysymyksiä

Tutkijat haluavat selvittää muun muassa, voitaisiinko keuhkojen ultraäänikuvantamisen avulla arvioida keuhkonestettä kliinisessä potilastyössä.

Ryhmä etsii vastausta myös hengitysteiden tulehdusvälittäjäaineiden rooliin sydänleikkauksen jälkeisissä tiloissa. Entä miten sukupuoliero ilmenee keskeisten kuljetuskanavien geeniekspressiossa? Poikien tiedetään olevan alttiimpia vastasyntyneen hengityspulmille.

Tutkimuspilotissa selvitetään RS-virusinfektiota sairastavien imeväisten hengitysteiden nesteen kuljetusta ja poikkeavuuksia. Ja mikä onkaan Cl-ionikavanien rooli syntymän jälkeisessä keuhkonesteen poistumisessa?

– Koska keuhkojen tutkiminen ultraäänitutkimuksella on nopeaa ja helppoa, toivomme, että se tulevaisuudessa olisi osa päivittäistä työskentelyä sekä vastasyntyneiden että isompien lasten teho-osastoilla, Pitkänen-Argillander sanoo.

Tutkimusryhmään kuuluu tällä hetkellä väitöskirjatutkija, post doc-tutkijoita sekä senioritutkija. Biomedicumin laboratoriossa työskentelee kokenut laborantti.

Yhteystiedot

Sture Andersson
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
sture.andersson(a)hus.fi

Olli Pitkänen-Argillander
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
olli.pitkanen-argillander(a)hus.fi

Linkkejä tutkimuksiin

Assessment of extravascular lung water by ultrasound after congenital cardiac surgery. Pediatr Pulmonol. 2017 Mar;52(3):345-352. doi: 10.1002/ppul.23531.

Chronic Hypoxemia in Children With Congenital Heart Defect Impairs Airway Epithelial Sodium Transport. Pediatr Crit Care Med. 2016 Jan;17(1):45-52. doi: 10.1097/PCC.0000000000000568.

Lung Ultrasound and Static Lung Compliance during Postnatal Adaptation in Healthy Term Infants. Neonatology. 2015;108(4):287-92. doi: 10.1159/000438453. 

Duration of gestation and mode of delivery affect the genes of transepithelial sodium transport in pulmonary adaptation. Neonatology. 2015;107(1):27-33. doi: 10.1159/000363729.

Delayed lung liquid absorption after cesarean section at term.  Neonatology. 2013;104(2):133-6. doi: 10.1159/000351290. 

Expression of the epithelial sodium channel in airway epithelium of newborn infants de-pends on gestational age. Pediatrics. 2007 Dec;120(6):1311-6. 

Post doc -tutkija Antti Kyrönlahti tutkii harvinaista sappitieatresiaa eli synnynnäistä sappiteiden puutosta ja lasten kantasolusiirtoja.

Tutkimustyö edellyttää hyviä yhteistyösuhteita. Professori Markku Heikinheimon tutkimusryhmässä Kyrönlahti on luonut hyvät yhteistyösuhteet kotimaassa ja ulkomailla. Omat post doc -jaksot Frankfurtissa ja St Louisissa siivittävät verkostojen syntymistä ulkomaille.

Sappitieatresia-projektissa on käytössä kansainvälisestikin ainutlaatuinen lähetti-RNA -sekventointiaineisto, jonka analysointi on jo alkanut.

Kyrönlahti selvittää yhteistyössä professori Markku Heikinheimon ja sappitieatresiaa paljon tutkineen lastenkirurgian professori Mikko Pakarisen kanssa, miksi lapsipotilaiden maksaan kertyy sidekudosta onnistuneen Kasain leikkauksen jälkeen.

Kasain leikkaus onnistuu usein hyvin ja laukaisee valtaosalla lapsipotilaista sappistaasin, jossa sapenvirtaus on estynyt. Sappitieatresiasta johtuva maksan fibrotisoituminen on pienten lasten maksansiirtoleikkausten yleisin syy.

– Jos tunnistaisimme maksan fibroosia, sidekudoksen kertymistä, aiheuttavat tekijät Kasain operaation jälkeen, voisimme kehittää uusia lääkkeitä näille potilaille. Se mahdollisesti vähentäisi maksansiirtojen tarvetta tulevaisuudessa, Antti Kyrönlahti sanoo.

Sappitieatresiapotilailla Kyrönlahden ryhmä on jo tunnistanut kaksi signaalinvälitysreittiä, jotka näyttäisivät olevan yliaktiivisia myös Kasain leikkauksen jälkeen. Parhaillaan tutkijat selvittävät näiden signaalireittien yhteyttä maksan fibrotisoitumiseen.

Haploidenttisen kantasolusiirron tutkimus

Toisessa projektissa Antti Kyrönlahti tutkii yhdessä Helsingin yliopiston immunobiologian tutkimusohjelmassa työskentelevän dosentti Eliisa Kekäläisen kanssa lasten immuunipuolustuksen kehittymistä haploidenttisen kantasolusiirron jälkeen.

He ovat käynnistämässä yhteistyöprojektia Frankfurtin yliopistosairaalaan kanssa. Soluterapian ja verensiirtolääketieteen professori Kim Vettenrannalla on tärkeä rooli projektin mahdollistajana.

Kyrönlahti on ollut Lastentautien tutkimussäätiön tuella Frankfurtissa syventämässä tietämystään haploidenttisistä kantasolusiirroista sekä suunnittelemassa yhteistyöprojektin yksityiskohtia.

Haploidenttisessä kantasolusiirrossa siirrettä käsitellään ennen sen siirtämistä potilaalle. Lapsipotilailla yleisimmin käytetyssä tekniikassa siirteistä poistetaan suurin osa kypsistä T- ja B -soluista.

– Haplosiirretekniikka on vielä varsin uusi. Näyttää kuitenkin siltä, että potilailla esiintyy huomattavasti vähemmän siirteestä käänteishyljintäreaktioita, jotka voivat pahimmassa tapauksessa johtaa merkittäviin ongelmiin muuten hyvin sujuneen kantasolusiirron jälkeen. Siksi tarvitsemme uutta tietoa käänteishyljintäreaktioiden syntymisestä, Kyrönlahti toteaa.

Yhteystiedot

Antti Kyrönlahti
HUS, Lasten ja nuorten sairaudet
antti.kyronlahti(a)hus.fi

Professori Kaija-Leena Kolhon tutkimusryhmä selvittää nopeasti lisääntyvien tulehduksellisten suolistosairauksien syntyä ja pyrkii löytämään merkkiaineita, joilla ennakoidaan taudin syntyä ja seurataan sen kehittymistä.

Noin joka kolmas potilas sairastaa vaikeaa tautimuotoa, jonka hoitamiseen tarvitaan kalliita elimistön puolustusjärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä. Tulehdukselliset suolistosairaudet on lasten gastroenterologian tärkein tutkimuskohde. Tällä hetkellä Suomessa jo lähes yksi prosentti väestöstä on saanut IBD-diagnoosin (IBD = Inflammatory Bowel Diseases). Syitä taudin nopeaan lisääntymiseen ei tunneta.

Professori Kolhon tutkimuksen mukaan varhaislapsuuden antibioottien käyttö lisää riskiä sairastua lapsuus- ja nuoruusiällä Crohnin tautiin. Tutkimuksessa käytettiin hyväksi Kelan lääkeostorekisterin tietoja.

Ryhmä tutkii parhaillaan myös antibioottien pitkäkestoisia vaikutuksia lasten suoliston mikrobiomiin eli normaaliflooraan.

HELMi selvittää mikrobiomin kehitystä

Kaija-Leena Kolhon ryhmä selvittää yhdessä dosentti Anne Salosen, FT Katri Korpelan ja professori Willem de Vosin kanssa pienten lasten mikrobiomin kehitystä HELMi-tutkimuksessa (Healthy Early Life Microbiome). Tutkimus käynnistyi vuonna 2016.

Tutkimuksessa selvitetään, miten suolistomikrobiomi ja sitä muokkaavat tekijät liittyvät lapsen terveyteen ja hyvinvointiin. Tavoitteena on tunnistaa terveen mikrobiomin vaihtelua ja määrittää muutoksia, jotka saattavat ennakoida sairastumisriskiä.

Tutkimukseen on rekrytoitu yli 1000 perhettä ennen lapsen syntymää. Kolmen kuukauden iässä tutkimuksessa on edelleen mukana 96 prosenttia ja vuoden ikäisistäkin edelleen 92 prosenttia lapsista, jotka aloittivat tutkimuksen.

HELMi-tutkimuksen ensimmäinen vaihe päättyy maaliskuussa 2020. Tutkimusprotokolla on julkaistu: BMJ Open Cohort profile: Finnish Health and Early Life Microbiota (HELMi) longitudinal birth cohort. 2019 Jun 27;9(6):e028500.

– Lisäksi tutkimme muitakin lasten gastroenterologiaan kuuluvia tautikokonaisuuksia, erityisesti painottuen pitkäaikaisselviytymiseen, Kaija-Leena Kolho toteaa.

Kliinistä, translationaalista tutkimusta tehdään yhteistyössä useiden eri tutkimusyksiköiden kanssa sekä Suomessa että kansainvälisesti. Tutkimusryhmässä on valmistunut useita väitöskirjoja, eri vaiheissa olevia väitöskirjatöitä on meneillään ja muutama opiskelija tekee syventäviä opintojaan.

Yhteystiedot

Kaija-Leena Kolho
kaija-leena.kolho@helsinki.fi
+358 50 566 1442